EFC

Stoczył trzy amatorskie walki w MMA po czym w 2013 przeszedł na zawodowstwo.

13 czerwca 2013 związał się z krajową organizacją EFC^[9], debiutując dla niej i zarazem tocząc pierwszy zawodowy pojedynek 27 lipca 2013 przeciwko Tshikangu Makuebo którego pokonał przez techniczny nokaut w 1. rundzie^[10].

Po serii trzech kolejnych wygranych 30 sierpnia 2014 podczas EFC 33 przegrał pierwszą walkę o tytuł mistrza wagi średniej (do 84 kg) z bardziej doświadczonym Garrethem McLellanem, poddając się w 3. rundzie wskutek duszenia^[11].

Po kolejnej passie zwycięstw w 2015 i 2016 otrzymał ponownie szanse walki o pas EFC, lecz tym razem wagę niżej. 17 czerwca 2016 pokonał w 3. rundzie Martina van Stadena zostając nowym mistrzem EFC wagi półśredniej (do 77 kg)^[12].

9 grudnia 2016 na EFC 56 wygrał przed czasem z Polakiem Rafałem Haratykiem^[13].

13 maja 2017 obronił tytuł wagi półśredniej w starciu z Brazylijczykiem Maurício da Rochę Jr., którego znokautował w 1. rundzie^[14],

19 sierpnia tego samego roku zdobył drugie mistrzostwo południowoafrykańskiej organizacji, w wadze średniej, poddając obrońce tytułu Brytyjczyka Yannicka Bahatiego w półtorej minuty od rozpoczęcia pojedynku^[15].

KSW i powrót do EFC

30 października 2017 związał się z polską organizacją KSW^[16], gdzie 23 grudnia 2017 miał zmierzyć się o mistrzostwo wagi półśredniej z Borysem Mańkowskim, jednak do walki nie doszło z powodu kontuzji Afrykanera^[17]. Jego miejsce zajął Chorwat Roberto Soldić, który pokonał Mańkowskiego i odebrał mu tytuł^[18].

14 kwietnia 2018 podczas KSW 43 we Wrocławiu, zmierzył się o tytuł z Roberto Soldiciem^[19], którego ostatecznie pokonał w 2. rundzie przez TKO, zostając tym samym nowym mistrzem KSW wagi półśredniej^[20]. Organizacja postanowiła nagrodzić du Plessisa bonusem w kategorii nokaut wieczoru^[21].

6 października 2018 na gali KSW 45 w Londynie, przystąpił do pierwszej obrony pasa mistrzowskiego KSW w wadze półśredniej^[22]. Stracił swój tytuł w rewanżowym boju na rzecz Chorwata, który go znokautował w 3. rundzie^[23]. Pojedynek nagrodzono bonusem za najlepszą walkę wieczoru^[24].

W 2019 roku tytuł mistrzowski wagi półśredniej afrykańskiej organizacji EFC Worldwide zawakował po rezygnacji du Plessisa^[25].

14 września 2019 podczas gali KSW 50 w Londynie zmierzył się z byłym mistrzem organizacji FEN w wadze lekkiej – Joiltonem Santosem^[26]. Du Plessis znokautował rywala w 2. rundzie^[27].

Później powrócił do EFC, gdzie podczas 83 edycji tej gali zdobył pas wagi średniej mierząc się z Brendanem Leserem^[28].

UFC

W drugiej połowie 2020 roku ogłoszono, że podpisał kontrakt z największą organizacją MMA na świecie – UFC^[29]. W pierwszej walce dla tej organizacji 10 października 2020 roku podczas UFC Fight Night: Moraes vs. Sandhagen pokonał przez techniczny nokaut Markusa Pereza^[30].

W drugim pojedynku dla UFC zmierzył się z Trevinem Gilesem podczas UFC 264 10 lipca 2021 roku^[31]. Zwyciężył walkę nokautując rywala prawym prostym w 2 rundzie^[32]. Po walce otrzymał pierwszy bonus finansowy za najlepszy występ wieczoru^[33].

Na gali UFC 269 miał walczyć z Andre Munizem, jednak z powodu kontuzji był zmuszony się wycofać z pojedynku^[34]. Do walki z du Plessisem na gali UFC 273 wycofali się Chris Curtis oraz Kelvin Gastelum^[35][36].

Na lipcowej gali UFC 276 stoczył walkę z Bradem Tavaresem^[37]. Wygrał jednogłośną decyzją sędziów, którzy punktowali zgodnie w stosunku 3 x 29-28^[38].

10 grudnia 2022 podczas gali UFC 282, która odbyła się w Las Vegas skrzyżował rękawice z byłym pretendentem do pasa mistrzowskiego UFC w wadze półśredniej, Darrenem Tillem^[39]. Bo zajęciu dosiadu i wpięciu się za plecy rywala zwyciężył przez poddanie duszeniem zza pleców^[40]. Pojedynek nagrodzono bonusem za najlepszą walkę wieczoru^[41].

4 marca 2023 roku na UFC 285 w T-Mobile Arena, w Las Vegas zmierzył się z Derekiem Brunsonem^[42]. Zwyciężył przez techniczny nokaut na sekundę przed końcem drugiej rundy, kiedy to narożnik Brunsona wrzucił ręcznik, poddając zawodnika^[43]. Według źródeł, Du Plessis podpisał nowy kontrakt z UFC na kilka walk^[42].

Podczas gali UFC 290, która odbyła się z 8 na 9 lipca 2023, przystąpił do eliminatora do walki o tytuł, mierząc się z byłym mistrzem Robertem Whittakerem, który był uznawany za faworyta pojedynku^[44][45]. Afrykaner znokautował jednak Australijczyka w drugiej rundzie, wywalczając prawo do walki o mistrzowski pas wagi średniej^[46]. Po walce został nagrodzony bonusem w kategorii występ wieczoru oraz awansował z 5. na 1. miejsce w rankingu wagi średniej^[47][48].

20 stycznia 2024 podczas walki wieczoru gali UFC 297, która odbyła się w kanadyjskim Toronto, zawalczył z panującym mistrzem Seanem Stricklandem, o jego pas mistrzowski^[49]. Zwyciężył przez niejednogłośną decyzję sędziów, stając się pierwszym mistrzem UFC w wadze średniej z Republiki Południowej Afryki^[50]. Obaj zawodnicy otrzymali bonus za najlepszą walkę wieczoru gali^[51].

Kick-boxing

• 2012: amatorski mistrz Południowej Afryki w formule K-1
• 2012: Mistrzostwa Świata WAKO w Kickboxingu – 1. miejsce w kat. -86 kg w formule K-1 (juniorzy)
• 2013: mistrz semi-pro Południowej Afryki w formule K-1

Mieszane sztuki walki

• 2016-2019: Mistrz EFC Worldwide w wadze półśredniej
• 2017-2018: Mistrz EFC Worldwide w wadze średniej (du Plessis nie bronił tytułu, w związku z tym stracił status mistrza. Organizacja EFC wprowadziła tymczasowy pas, który zdobył Brendan Lesar podczas gali EFC 80, pokonując pogromcę du Plessisa, Garretha McLellana^[56].)
• 2019-2020: Mistrz EFC Worldwide w wadze średniej
• 2018: Mistrz KSW w wadze półśredniej
• 2024: Mistrz UFC w wadze średniej