Choroby genetyczne

Naukowcy zidentyfikowali mutację powodującą krótkopalczastość

Warszawa (PAP) - Zidentyfikowano mutację będącą przyczyną krótkopalczastości - donoszą naukowcy na łamach najnowszego "Proceedings of the National Academy of Sciences".

Krótkopalczastość, zwana też brachydaktylią, jest chorobą wrodzoną charakteryzującą się deformacją dłoni i stóp. Odmiana BDA2 cechuje się skróceniem i zgięciem palców wskazujących ręki, a często także dwóch pierwszych palców stopy.

Grupa naukowców z Instytutu Genetyki Medycznej pod kierunkiem Stefana Mundlosa odkryła przyczynę genetyczną brachydaktylii.

Za pomocą analizy DNA pochodzącego od członków dwóch niespokrewnionych rodzin, w których występuje krótkopalczastość, niemieccy naukowcy zidentyfikowali mutacje w genie BMPR1B leżącym na chromosomie 4. Mutacje te były odmienne w dwóch badanych rodzinach, jednak każda z nich upośledzała funkcjonowanie genu.

Co więcej, wprowadzenie mutacji w genie BMPR1B do zarodków kury powodowało, że małe kurczaki miały objawy krótkopalczastości.

Ponieważ gen BMPR1B koduje białko odpowiedzialne za tworzenie się płytek chrząstki, z których potem formowane są kości, mutacje w tym genie mogą być przyczyną także innych zaburzeń szkieletu kostnego.

Nadciśnienie z brachydaktylią

Ta forma nadciśnienia skojarzona z obecnością brachydaktylii typu E została wykryta początkowo tylko u członków jednej rodziny w Turcji, a w następnych latach także w dwóch rodzinach w Ameryce Północnej. W odróżnieniu od zespołu Liddle'a, GRA czy AME, ta postać nadciśnienia charakteryzuje się prawidłową aktywnością reninową osocza i brakiem wrażliwości ciśnienia tętniczego na zmiany podaży sodu. Przypuszcza się, że obydwa fenotypy tj. nadciśnienie i brachydaktylia są uwarunkowane plejotropowym działaniem pojedynczego genu lub też działaniem dwóch genów położonych bardzo blisko siebie na krótkim ramieniu chromosomu 12 (12p) (31,32).

Historia i częstość występowania z.Angelmana.
Źródło: International Angelman Syndrome Association; program "Choroby rzadkie bez tajemnic"

W roku 1965 dr Harry Angelman, angielski lekarz, po raz pierwszy opisał trójkę dzieci z objawami choroby znanej obecnie pod nazwą zespołu Angelmana (AS). Zaobserwował, że wszystkie dzieci poruszały się sztywnym, jakby automatyzowanym krokiem, nie mówiły, za to zbyt często się śmiały i miały napady drgawek. Później opublikowano opisy kolejnych przypadków (2-8), jednak schorzenie okazało się być niezmiernie rzadkie i wielu lekarzy wręcz wątpiło w jego istnienie. Pierwsze doniesienia z Ameryki Północnej pojawiły się we wczesnych latach 80-tych XX wieku, a wiele kolejnych zostało opublikowanych w ciągu ostatniego dziesięciolecia. Oto jak dr Angelman opisywał swoje obserwacje dotyczące pierwszych pacjentów:
W historii medycyny jest wiele ciekawych opowieści związanych z odkrywaniem i poznawaniem nowych chorób. Saga zespołu Angelmana jest jedną z nich. To, że prawie trzydzieści lat temu troje chorych dzieci zostało przyjęte w pewnych odstępach czasowych na oddział dziecięcy szpitala w Anglii, w którym pracowałem, było dziełem zupełnego przypadku. U całej trójki występowało wiele różnych problemów zdrowotnych i chociaż wydawało się, że każde z nich choruje na inną chorobę, poczułem, że przyczyna dolegliwości całej trójki musi być wspólna. Rozpoznanie opierało się w każdym przypadku na objawach klinicznych, ponieważ, pomimo dostępnych wówczas metod badawczych (które dzisiaj są dużo bardziej zaawansowane), nie mogłem wykazać, że cała trójka cierpiała na to samo schorzenie. Z tego względu wzdragałem się przed wysłaniem opisu przypadków do jakiegokolwiek czasopisma medycznego. Spędzając jednak wakacje we Włoszech przypadkowo zauważyłem w muzeum Castelvecchio w Weronie obraz olejny zatytułowany...”Chłopiec z kukiełką”. Roześmiana twarz tego chłopca i fakt, że moi pacjenci wykonywali nienaturalne, automatyczne ruchy, natchnęły mnie do napisania artykułu przedstawiającego wszystkie trzy przypadki choroby, któremu dałem tytuł “Dzieci-kukiełki”. Tytuł ten nie spodobał się wszystkim rodzicom, ale służył zbiorczemu określeniu choroby każdego z ich dzieci, którą później nazwano zespołem Angelmana. Artykuł został opublikowany w 1965 roku i chociaż początkowo wzbudził pewne zainteresowanie, właściwie do wczesnych lat 80-tych był zapomniany."

Występowanie AS opisano na całym świecie, u przedstawicieli różnych, czasem bardzo od siebie odmiennych ras. W Ameryce Północnej znacząca większość chorych należy do rasy kaukaskiej. Rzeczywista częstość występowania AS jest nieznana, ale według szacunków wynosi od 1 na 15.000 do 1 na 30.000.

Wyniki badań laboratoryjnych.
Źródło: International Angelman Syndrome Association; program "Choroby rzadkie bez tajemnic"


?Przebieg okresu prenatalnego i porodu prawidłowy, prawidłowy obwód głowy przy urodzeniu; nie stwierdza się istotnych zaburzeń wrodzonych
Opóźnienie w rozwoju ujawnia się około 6.-12. miesiąca życia
Rozwój jest opóźniony, ale nadal postępuje (nie dochodzi do utraty nabytych umiejętności)
Wyniki badań metabolicznych, hematologicznych i chemicznych są prawidłowe
Obraz MRI lub TK mózgu prawidłowy (ewentualnie cechy niewielkiego stopnia zaników korowych lub dysmielinacji)

Rozpoznawanie.
Źródło: International Angelman Syndrome Association; program "Choroby rzadkie bez tajemnic"

Zespołu Angelmana zwykle nie rozpoznaje się w chwili urodzenia, ani we wczesnym dzieciństwie, ponieważ w tym okresie zaburzenia rozwojowe u chorych dzieci nie mają specyficznego charakteru. Podejrzenie istnienia tej choroby u własnego dziecka budzi się w rodzicach zwykle po przeczytaniu na ten temat artykułu lub zetknięciu się z innym chorym dzieckiem. Rozpoznanie stawiane jest najczęściej pomiędzy trzecim a siódmym rokiem życia, kiedy charakterystyczne zachowanie i szczególne objawy choroby stają się najbardziej zauważalne. W celi ustalenia kryteriów rozpoznania opublikowano niedawno zestawienie wszystkich obserwowanych zaburzeń rozwojowych i fizycznych, które przedstawiono poniżej. Aby postawić rozpoznanie choroby, u dziecka nie muszą występować wszystkie wymienione objawy. Podejrzenie choroby wysuwane jest zwykle wtedy, gdy rozpoznane zostaną pierwsze objawy typowego dla niej zachowania.

Co wiemy na temat zespołu Angelmana?
Źródło: International Angelman Syndrome Association; program "Choroby rzadkie bez tajemnic"

Zespół Angelmana przez lata stanowił zagadkę dla lekarzy I rodziców chorych. Początkowo sądzono, że występuje niezwykle rzadko, okazało się jednak, że u tysięcy chorych na zespół Angelmana choroby nigdy nie rozpoznano lub błędnie rozpoznano porażenie mózgowe, autyzm lub inne choroby wieku dziecięcego.
Nadzieja dzięki badaniom i rozpoznawaniu
Pierwszy promień nadziei na rozpoznanie i leczenie chorych zabłysnął dzięki pracy i badaniom doktora Harry’ego Angelmana w 1965 roku. Objawy kliniczne zespołu Angelmana są następujące:

Objawy występujące u wszystkich (100%) chorych

A. Opóźnienie w rozwoju znacznego stopnia pod względem funkcjonalnym

B. Zaburzenia mowy, posługiwanie się pojedynczymi słowami lub nieposługiwanie się nimi wcale; niewerbalne i odbiorcze zdolności porozumiewania się lepiej wykształcone niż komunikacja werbalna

C. Zaburzenia poruszania się lub równowagi, zwykle ataksja chodu i/lub drżenie kończyn

D. Szczególne zachowanie się: częste uśmiechanie się/śmiech; usposobienie z wyglądu pogodne; nadmierna pobudliwość, często z towarzyszącymi obszernymi ruchami kończyn; nadmierna ruchliwość; niezdolność do dłuższego skupienia uwagi

Objawy występujące często (u ponad 80% chorych)

A. Przyrost obwodu głowy opóźniony, nieproporcjonalny, zwykle prowadzący do mikrocefalii (rzeczywistej lub względnej) przed upływem 2. roku życia

B. Napady padaczkowe, rozpoczynające się <3. roku życia

C. Nieprawidłowy zapis EEG, z charakterystyczną dużą amplitudą wolnofalowych iglic (o częstości 2-3/s), nasilający się po zamknięciu oczu

Objawy towarzyszące (występują u 20-80% chorych)

A. Płaska potylica

B. Rowek w potylicy

C. Wystający język

D. Wypychanie języka z ust; zaburzenia ssania/połykania

E. Trudności w karmieniu w okresie niemowlęcym

F. Prognacja (nieprawidłowe wysunięcie żuchwy do przodu)

G. Szerokie usta, szeroko rozstawione zęby

H. Częste ślinienie się

I. Nasilone ruchy żucia/wkładanie przedmiotów do ust

J. Zez

K. Hipopigmentacja skóry, jasny kolor włosów i oczu (w porównaniu z innymi członkami rodziny), występuje tylko u chorych nosicieli delecji

L. Wygórowane głębokie odruchy ścięgniste mięśni kończyn dolnych

M. Wysoko ustawione, przygięte ramiona, zwłaszcza w czasie poruszania się

N. Zwiększona wrażliwość na wysoką temperaturę otoczenia

O. Zaburzenia snu

P. Zainteresowanie/zafascynowanie wodą

Obecnie wiadomo już, że zespół Angelmana jest schorzeniem genetycznym uwarunkowanym nieprawidłowym funkcjonowaniem genu UBE3A, znajdującym się w małym regionie (q11-q13) na chromosomie #15. U około 80% chorych występuje ubytek w tym regionie chromosomu odziedziczonego od matki. Pozostałe 20% chorych wymaga dodatkowych badań genetycznych, które mogą wykazać nieprawidłowości funkcjonowania UBE3A. U części osób w tej grupie jednak wyniki badań genetycznych są prawidłowe – w takich przypadkach rozpoznanie opiera się wyłącznie na objawach klinicznych choroby.

Zespół Angelmana występuje u mężczyzn i kobiet, u przedstawicieli wszystkich ras i grup etnicznych. Według szacunków w USA i Kanadzie odnotowano od 1000 do 5000 przypadków choroby.