Rak wątroby

Rozdział pierwszy
Kliniczne objawy raka wątrobowokomórkowego

1.1. Definicja

Wątroba jest największym narządem zlokalizowanym wewnątrz jamy brzusznej. Usytuowana jest za żebrami, po prawej stronie ciała [Rys.1.].


Rysunek 1. Wątroba
Źródło: M. Jarosz, Choroba stłuszczeniowa wątroby, Warszawa 2015, s. 14.

Wątroba spełnia wiele istotnych funkcji w organizmie człowieka:
 usuwa z krwi szkodliwe substancje,
 jest odpowiedzialna za produkcję enzymów oraz żółci, które uczestniczą w trawieniu pożywienia oraz pozwalają przyswajać substancje niezbędne do życia i wzrostu .
Większość krwi dostarczanej do wątroby pochodzi z żyły wrotnej, reszta z tętnicy wątrobowej wspólnej .
Nowotwory mają swój początek w komórkach stanowiących podstawowy materiał budulcowy oraz tworzących tkanki (z nich powstają narządy ludzkiego organizmu). W normalnej sytuacji – komórki rosną oraz ulegają podziałom, aby mogły z nich powstawać nowe komórki w miarę zapotrzebowania na nie organizmu . W sytuacji, kiedy zaburzona zostaje produkcja komórek – nowe powstają, kiedy organizm ich nie potrzebuje, a stare nie obumierają powstają masy tkanki nazywane guzkami bądź nowotworami .Guzy zlokalizowane w wątrobie mogą mieć postać łagodną bądź złośliwą [Rys.2.].

Rysunek 2. Nowotwory łagodne i złośliwe
Źródło: opracowanie własne na podstawie A. Jezierski, Onkologia. Podręcznik dla pielęgniarek, Warszawa 2013, s. 46.

Przeważająca liczba przypadków pierwotnego raka wątroby ma swój początek w hepatocytach, które stanowią główną masę miąższu wątroby. Jest to rak wątrobowokomórkowy (łac. carcinoma hepatocellulare) . Jest to zdecydowanie najczęściej występujący nowotwór wątroby (ok. 90% przypadków) . Ma postać litego guza, który jest unaczyniony przez krew pochodzącą z tętnicy wątrobowej i otoczony jest łącznotkankową torebką. Większość tego rodzaju nowotworów (powyżej 80%) powstaje w wątrobie marskiej i jest ostatnim etapem sekwencji zmian patologicznych: ostre uszkodzenie (zapalenie) prowadzi do zapalenia przewlekłego, które w konsekwencji daje marskość, na której podłożu dopiero powstaje rak.
Uważa się, że rak wątrobowokomórkowy to piąty lub szósty na świecie nowotwór pod względem częstości występowania [Rys.3.].

Rysunek 3. Schemat topografii nowotworów wątroby i dróg żółciowych
HCC rozpoznaje się zwykle u chorych z marskością wątroby, ale może występować także w wątrobie, która nie jest objęta przebudową marską.
1.2. Czynniki ryzyka

W około 90% przypadków HCC można mówić o podobnych czynnikach ryzyka wystąpienia choroby [Rys.3.]. W badaniach obserwacyjnych wykazano, że 1/3 chorych z marskością wątroby zachoruje na raka wątrobowokomórkowego . U 1 – 8% pacjentów nowotwór pojawia się w przeciągu jednego roku. Ryzyko zachorowania na HCC zwiększa się u chorych cierpiących na:
 trombocytopenię,
 żylaki przełyku .

Rysunek 4. Najważniejsze czynniki ryzyka
Źródło: opracowanie własne na podstawie A. Jezierski, Onkologia. Podręcznik dla pielęgniarek, Warszawa 2013, s. 47.

Poza tym większe ryzyko zachorowania notuje się wśród mężczyzn oraz osób starszych . W literaturze przedmiotu dominuje pogląd, że ryzyko wystąpienia tej odmiany nowotworu wątroby wiąże się także z wielkością ciśnienia wrotnego oraz zaawansowaniem włóknienia wątroby w pomiarach elastograficznych .
Ok. 54% przypadków zachorowania na HCC wiąże się z infekcją HBV, 31% przypadków wynika z infekcji HCV [Rys.4.]. W przypadku osób zakażonych HCV – ryzyko wystąpienia HCC zwiększa genotyp 1b tego wirusa [Rys.5.] .
Naukowcy tylko 15% przypadków HCC przypisują innym czynnikom metabolicznym takim jak:
 choroba alkoholowa,
 dziedziczne choroby metaboliczne (np. hemochromatoza, niedobór alfa1 – antytrypsyny),
 zespół metaboliczny odpowiadający za występowanie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby .

Rysunek 5. Charakterystyka wirusa HBV i HCV

HCC występuje u 45% pacjentów z wodzoną hemochromatozą – szczególnie na etapie marskości wątroby. Sporadycznie ten typ nowotworu pojawia się u pacjentów z chorobą Wilsona – tylko w przypadku występowania marskości wątroby [Rys.6.].

Rysunek 6. Niezależne czynniki ryzyka wystąpienia HCC u chorych zakażonych HBV
Ryzyko wystąpienia HCC pojawia się także w przypadku spożywania produktów spożywczych zanieczyszczonych aflatoksyną B1, której źródło stanowią grzyby aspergillus flavus i aspergillus parasitivus . Chodzi tu przede wszystkim o mieszkańców niektórych rejonów Afryki i Azji.

Rysunek 7. Wątroba prawidłowa i wątroba marska
W literaturze przedmiotu wymienia się szereg czynników ryzyka wystąpienia HCC, których synergia z wystąpieniem choroby nie została jak dotąd wyjaśniona [Rys.6.].

Rysunek 8. Inne czynniki ryzyka wystąpienia HCC
Stłuszczenie wątroby stanowi dodatkowy czynnik ryzyka pojawienia się nowotworu u pacjentów z wirusowymi zapaleniami wątroby .
Do dziś nie ustalono natomiast w jakim stopniu czynnikiem ryzyka wystąpienia HCC jest palenie wyrobów tytoniowych. Na pewno zwiększone ryzyko pojawienia się nowotworu pojawia się u osób cierpiących na wirusowy niedobór odporności (ang. human immunodeficiency virus).
Kolejnym czynnikiem ryzyka wystąpienia HCC jest wirus HIV, przede wszystkim chodzi tu o osoby z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby typu B i C . Zwiększone ryzyko HCC może wiązać się ponadto z polimorfizmami genów regulujących odpowiedź immunologiczną. Zwiększona częstość występowania HCC jest też obserwowana u pacjentów z mutacją p.I148M w genie kodującym adiponutrynę (PNPLA3). Poznanie molekularnych podstaw wczesnych etapów rozwoju HCC wymaga jednak dalszych badań .
1.3. Epidemiologia

Na całym świecie wzrasta częstotliwość występowania nowotworów złośliwych, których rocznie rozpoznaje się około 11 milionów [Rys.7.].

Rysunek 9. Zachorowalność na nowotwory złośliwe - Polska i Unia Europejska (2013 rok)
Rocznie z powodu nowotworów złośliwych umiera około 7 milionów osób. Do najczęściej występujących nowotworów złośliwych zalicza się raka:
 płuc,
 piersi,
 jelita grubego .
Do najczęstszych przyczyn zgonów zalicza się natomiast raka:
 płuca,
 żołądka,
 wątroby .
Rak wątrobowokomórkowy stanowi 7% wszystkich złośliwych nowotworów. Rocznie rozpoznaje się około 750 tysięcy nowych zachorowań na ten typ nowotworu . Przede wszystkim chodzi o kraje Azji oraz Afryki.
Częstość występowania raka wątrobowokomórkowego zwiększa się wraz z wiekiem pacjenta – szczyt osiąga około siedemdziesiątego roku życia . W Japonii na ten typ nowotworu chorują najczęściej mężczyźni między 70 – 79 rokiem życia .
Rak wątrobowokomórkowy ponad dwukrotnie częściej diagnozowany jest u mężczyzn niż ma to miejsce w przypadku kobiet [Rys.8.].

Rysunek 10. Miejsca o największej częstości występowania HCC
Główną przyczynę wzrostu częstotliwości występowania HCC w Europie jest tzw. efekt kohorty, który swoje źródła ma w epidemii zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C w latach 1940 – 1960 . W Japonii zachorowania na HCC związane są z epidemią infekcji HCV po zakończeniu II wojny światowej.
Poza epidemią zakażeń HCV na wzrost częstości występowania HCC może też mieć wpływ wirus zapalenia wątroby B (hepatitis B virus – HBV), głównie w krajach o dużej imigracji z rejonów endemicznych. W ostatnich latach udało się zanotować spadek zachorowań na HBV w krajach endemicznych dzięki szczepieniom dzieci (badanie tajwańskie) . Dalszego zmniejszenia częstości występowania HCC można oczekiwać w związku ze stosowaniem doustnych leków hamujących aktywność replikacyjną HBV .
1.4. Objawy

W przypadku raka wątrobowokomórkowego często nie pojawiają się charakterystyczne objawy. Większość przypadków stanowią chorzy z marskością wątroby, co oznacza, że dla lekarza sygnałem może być pogorszenie się stanu tego organu bez wyraźnych powodów [Rys.11.].

Rysunek 11. Objawy występujące w przypadku chorych z marskością wątroby
Raka wątroby uznaje się za jeden z najszybciej rosnących guzów oraz najgorzej rokujących nowotworów. Czas podwojenia masy guza szacuje się na 4 – 6 miesięcy .
U większości chorych rozpoznawany jest zbyt późno jako zmiana ogniskowa w czasie badania USG wykonywanego z innych powodów . Męczące chorego dolegliwości rzadko kojarzone są z tym typem nowotworu [Rys.12.].
Jak wspomniano, wczesne wykrycie raka wątroby jest niezmiernie ważne, ponieważ tylko chorzy z guzem o małych rozmiarach, bez zmian satelitarnych i bez przerzutów mogą być leczeni z nadzieją dłuższego przeżycia. Nie ma żadnego badania laboratoryjnego, w tym również „markera nowotworowego”, ani zestawu badań, które pozwalałyby na wczesne i pewne rozpoznanie raka wątroby. Jeden z tak zwanych markerów nowotworowych –alfa fetoproteina (AFP)– uznawana powszechnie za dobry wskaźnik raka wątroby nie jest przydatna do wczesnego rozpoznawania raka wątroby, ponieważ ani nie wykrywa wszystkich przypadków, ani nie jest charakterystyczna tylko dla tej jednostki chorobowej. Podkreślić należy, że u 20-25% chorych z raka wątroby stężenia tego markera są prawidłowe, nawet wówczas, gdy guz jest pokaźnych rozmiarów .

Rysunek 12. Inne objawy raka wątrobowokomórkowego
Objawy pojawiają się najczęściej na zaawansowanym etapie choroby. Rzadko pierwsze objawy HCC wynikają w krwawienia do jamy otrzewnej z brzeżnie położnego guza bądź są związane z przerzutami do innych narządów .
U chorych, którzy zostali objęci planowanym nadzorem wynikającym w występowania marskości wątroby w chwili rozpoznania HCC objawy związane z nowotworem w ogóle mogą nie występować. U osób, które nie były badane – raka wątrobowokomórkowego diagnozuje się zwyczajowo w stanie zaawansowanym z typowymi objawami nowotworowymi. W przypadku zmian o dużych rozmiarach mogą występować objawy cholestazy, wzrost aktywności zasadowej fosfatazy i g-glutamylo- transpeptydazy [Rys.13.].
Naturalny przebieg raka wątrobowokomórkowego uzależniony jest przede wszystkim od:
 zaawansowania marskości,
 szybkości powiększania się nowotworu,
 wpływu nowotworu na czynności wątroby,
 naciekania naczyń,
 rozsiewu do innych narządów .

Rysunek 13. Obraz USG raka wątrobowokomórkowego u chorego z marskością wątroby
Rzadko HCC wytwarza peptydy i związki hormonopodobne, mogące być źródłem tzw. zespołów paranowotworowych (objawy hipoglikemii, erytrocytozy, hiperkalcemii, wodniste biegunki) . W przebiegu HCC notuje się wiele zmian skórnych u chorego [Rys.14.].

Rysunek 14. Typy zmian skórnych u chorych na HCC
Przeżycie chorych z rozpoznaniem HCC postawionym w fazie objawowej i stadium uniemożliwiającym wycięcie zwykle wynosi kilka miesięcy. Roczna umieralność z powodu HCC jest zbliżona do współczynnika zachorowalności .
1.5. Diagnostyka i rozpoznawanie raka

Do rozpoznawania HCC wykorzystuje się najczęściej metody nieinwazyjne [Rys.15.].

Rysunek 15. Metody nieinwazyjne wykorzystywane do rozpoznawania HCC
Rzadko w obrębie guza pojawiają się zwapnienia – w około 10% przypadków . Najlepiej są one uwidocznione w badaniu CT przed podaniem pacjentowi kontrastu. Wysycenie nowotworu może różnić się od pozostałego miąższu wątroby – odznacza się wtedy niską echogenicznością w obrazie USG, hipodensyjnością w badaniu CT oraz niższym od pozostałego miąższu sygnałem w badaniu rezonansowym .
Kiedy choremu zostanie podany kontrast – wysycenie guza zwiększa się w fazie tętniczej badania. HCC najlepiej uwidacznia się w późnej fazie tętniczej. Po okresie wzmocnienia kontrastowego, dochodzi do wypłukania kontrastu i zmniejszenia się wysycenia guza [Rys.16.].

Rysunek 16. Algorytm postępowania po wykryciu w marskiej wątrobie zmiany ogniskowej
W literaturze przedmiotu dominuje pogląd, że badania CT i MR mają większą wartość w przypadku wykrywania HCC niż badanie USG. M. Krzakowski zauważa, że: ,,nowotwory tegu typu często posiadają torebkę, a duże guzy o średnicy powyżej 5 cm — w odróżnieniu od mniejszych zmian — niekiedy zawierają dodatkowo tkankę̨ tłuszczową i część torbielowatą z płynem o wysokiej zawartości białka. Metodą bardziej czułą w wykrywaniu tkanki tłuszczowej i różnicowaniu charakteru płynu jest badanie MR (CT i USG odgrywają rolę pomocniczą)” .
Rak wątrobowokomórkowy bez cech marskości – morfologia nowotworu przedstawia się podobnie jak w przypadku wątroby marskiej. Zmiany mają jednak większe wymiary. Rozpoznanie w takim przypadku opiera się na różnicowaniu z postacią wewnątrzwątrobową raka dróg żółciowych, przerzutami nowotworu nerkowokomórkowego, guzów neuroendokrynnych oraz innych rzadko występujących nowotworów .
HCC charakteryzuje się bogatym unaczynieniem, jednak w przypadku dużych guzów może występować zogniskowana martwica. Pierwszym objawem radiologicznym jest krwawienie do jamy otrzewnej pojawiające się jako następstwo pękania obwodowo ułożonych guzów .
Jedną z najrzadziej występujących postaci HCC jest rak włóknisto – blaszkowy, który jest różnicowany z ogniskowym rozrostem wątroby oraz klasyczną postacią nowotworu. Charakterystyczne dla tej postaci raka są zwapnienia w guzie, po podaniu kontrastu pojawia się zmiana w centralnej części .
Przerzuty w przypadku HCC występują najczęściej w pobliżu wnęki wątroby oraz sieci mniejszej, w późniejszym stadium pojawiają się także w płucach oraz kościach. Trudna jest ocena węzłów chłonnych w tych rejonach, ponieważ adenomegalia występuje często także w przebiegu marskości wątroby. Obecność przerzutów w odległych narządach najlepiej oceniać za pomocą badania CT [Rys.16.].

Rysunek 17. Ocena metod rozpoznawania HCC
Większość chorych, u których diagnozuje się HCC cierpi na marskość wątroby. Oznacza to, że czynnościowa rezerwa wątroby jest ograniczona. O dalszym postępowaniu decyduje więc:
 łączna ocena stopnia niewydolności narządu,
 stan ogólny chorego,
 stan zaawansowania zmiany nowotworowej .
Za najbardziej precyzyjną klasyfikację stopnia zaawansowania choroby uznaje się 5 – stopniową klasyfikację hiszpańską, opracowaną przez naukowców z Barcelony (BCLC – ang. Barcelona Clinic Liver Cancer) . Skupia się ona na analizie 7 parametrów związanych ze stopniem zaawansowania guza (naciekanie żyły wrotnej, przerzuty, morfologia guza, klasyfikacja Okudy) oraz wydolnością wątroby (obecność nadciśnienia wrotnego, stężenie bilirubiny) oraz ogólnym stanem pacjenta (ocena stopnia sprawności chorego) [Rys.17.].
Do oceny zaawansowania raka wątroby stosuje się klasyfikację TNM . Uzupełnienie tej klasyfikacji do wyznaczenia wskazań do leczenia stanowią:
 określenie czynnościowego stanu wątroby,
 określenie stopnia włóknienia wątroby,
 histologiczna ocena stopnia dojrzałości raka .

Rysunek 18. Klasyfikacja BCLC raka wątroby
Ostatnim etapem rozpoznawania HCC jest ocena patomorfologiczna, która składa się z badania cytologicznego materiału uzyskanego za pomocą cienkoigłowej biopsji guza oraz histologicznego badania wycinka tkanki guza [Tab.1.].
Tabela 1. Patomorfologiczna ocena HCC

Badanie cytologiczne  biopsja aspiracyjna cienkoigłowa (BAC),
 jest to procedura praktycznie wolna od powikłań,
 podstawowym wskazaniem do tego zabiegu są zmiany ogniskowe, w przypadku których podejrzewa się przerzutowy charakter,
 ocena uzyskanego materiału pozwala w wielu przypadkach rozpoznać HCC
Badanie histopatologiczne  materiał do badania może być pobrany w czasie biopsji gruboigłowej, laparoskopii bądź z materiału pobranego w czasie operacji,
 dokonuje się opisu makroskopowego otrzymanego materiału (wygląd guza, obecność guzków satelitarnych, doszczętność wycięcia, obraz wątroby poza guzem)

W przeważającej liczbie przypadków mikroskopowy obraz HCC przedstawia komórki, które przypominają hepatocyty tworzące grube beleczki. Między nimi uwidaczniają się liczne przestrzenie pseudozatokowe, które wyściełają wydłużone komórki śródbłonka. Charakterystyczna jest tzw. kapilaryzacja zatok .
Obowiązująca klasyfikacja histologiczna Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) dla nowotworów wątroby oraz wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych z 2000 roku wyróżnia kilka wariantów architektonicznych i cytologicznych HCC .