Mezopotamia nie miała wyraźnie wyodrębnionych granic, stąd też była w ciągu dziejów wielokrotnie najeżdżana przez różne ludy. Dlatego, w odróżnieniu od Egiptu, historia Mezopotamii jest bardzo burzliwa. Pierwotne plemiona zamieszkujące nadmorskie, południowe terytoria nie są nam bliżej znane. Pierwszym ludem, który na trwałe zapisał się w dziejach Mezopotamii są Sumerowie. Ich pochodzenie również nie jest znane. Pojawili się oni prawdopodobnie w IV tysiącleciu p.n.e. Na przełomie IV i III tysiąclecia założyli oni swoje pierwsze miasta. W tym czasie zaczęły pojawiać się tam plemiona semickie, nadciągające z Pustyni Syryjskiej. Wkrótce podbiły one Mezopotamię, a jedno z nich – Akadowie, zaczęło dominować na tym obszarze. Od początku II tysiąclecia pojawiła się nowa grupa Semitów – Amoryci, którzy skolonizowali Międzyrzecze.
Ludność starożytnej Mezopotamii była ludnością rolniczą. Możliwość utrzymania przy życiu zależała od należytego stanu kanałów. Trzeba było chronić je przed zamuleniem, umacniać ich brzegi. Praca ta była bardzo uciążliwa i wymagała zgodnego wysiłku setek, a może i tysięcy ludzi. Stąd też przypuszcza się, że właśnie konieczność organizowania pracy przy kanałach była jednym z powodów powstawania państw. Praca przy kanałach przynosiła widoczne efekty. Mezopotamia była w starożytności uważana za jedną z najżyźniejszych krain. Podstawową masę ludności stanowili rolnicy. Społeczeństwo składało się z arystokratycznych rodów, zwykłych, wolnych członków gmin, posiadających drobne działki, ludzi zależnych ekonomicznie od świątyń lub osób prywatnych oraz niewolników. Jednak już za czasów sumeryjskich wielką rolę odgrywali kapłani. Znaczna część ziemi uprawnej należała do świątyń. Świątynie były właściwymi centrami życia społecznego. Tutaj gromadzono zapasy, stąd kierowano pracami irygacyjnymi, tu organizowano sądy. Kapłani sprawowali też władzę polityczną. W miarę upływu czasu następowała stopniowa sekularyzacja państwa. W czasach panowania Akadów zaczęły powstawać pierwsze monarchie świeckie. Jednak nadal świątynie zachowały wielki wpływ na życie społeczeństwa.