Temsirolimus
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C56H87NO16

Masa molowa

1030,28 g/mol

Identyfikacja
Numer CAS

162635-04-3

PubChem

6918289

DrugBank

DB06287

Klasyfikacja medyczna
ATC

L01EG01

Temsirolimus – syntetyczny organiczny związek chemiczny, selektywny inhibitor kinazy mTOR[1], analog sirolimusu, który jest stosowany jako lek onkologiczny.

Wskazania

Temsirolimus jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których występują co najmniej trzy z sześciu prognostycznych czynników ryzyka[2]:

  • upłynęło mniej niż 1 rok od rozpoznania
  • sprawność w skali Karnofsky’ego 60 lub 70
  • stężenie hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy
  • skorygowane stężenie wapnia >10 mg/dl
  • aktywność dehydrogenazy mleczanowej przekraczająca >5 razy górną granicę normy
  • więcej niż 1 narząd objęty przerzutami[3]

Ten lek jest też stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza[4].

Ze względu na niską liczbę pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i chłoniakiem z komórek płaszcza, choroby te uważa się za rzadkie; w związku z tym w dniach 6 kwietnia 2006 r. (w przypadku raka nerkowokomórkowego) i 6 listopada 2006 r. (w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza) preparat Torisel uznano za lek sierocy (lek stosowany w rzadkich chorobach)[5].

Mechanizm działania

Temsirolimus wiąże wewnątrzkomórkowe białko (FKBP-12), zaś powstały w ten sposób kompleks wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR, kontrolującej podział komórek. In vitro, przy wysokim stężeniu (10–20 μM) i nieobecności FKBP-12 temsirolimus może wiązać i hamować mTOR. Zaobserwowano dwufazową odpowiedź na dawkę hamowania wzrostu komórek. Wysokie stężenie powoduje całkowite zahamowanie wzrostu komórek in vitro, podczas gdy hamowanie za pośrednictwem kompleksu FKBP-12/temsirolimus powoduje ograniczenie rozrostu komórek o ok. 50%. Hamowanie aktywności mTOR powoduje zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych w fazie G1 przy stężeniu nanomolarnym oraz zatrzymanie wzrostu przy stężeniu mikromolarnym, wynikające z selektywnego przerwania procesu translacji białek regulujących cykl komórkowy takich, jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa. Zahamowanie aktywności mTOR w kompleksie blokuje jej zdolność fosforylowania, a przez to kontrolowania aktywności czynników translacji białek (4E-BP1 i S6K, oba poniżej mTOR w kaskadzie P13 kinazy/AKT), które kontrolują podział komórek[6]. Oprócz regulowania cyklu komórkowego białek, kinaza mTOR może regulować translację czynników indukowanych hipoksją HIF-1 i HIF-2 alfa. Są to czynniki transkrypcyjne regulujące zdolność nowotworów do adaptacji do mikrośrodowisk hipoksyjnych oraz produkcji czynnika odpowiedzialnego za angiogenezę – naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF). Przeciwnowotworowe działanie temsirolimusu może więc w części wynikać również z jego zdolności obniżania poziomów HIF i VEGF w nowotworze lub jego mikrośrodowisku, co hamuje rozwój naczyń krwionośnych[7].

Metabolizm

Jako główny metabolit po podaniu dożylnym u ludzi obserwowano syrolimus, mający równie silne działanie co temsirolimus. W badaniach metabolizmu temsirolimusu in vitro obserwowano powstawanie syrolimusu, seco-temsirolimusu i seco-syrolimusu; dodatkowymi drogami metabolizmu były hydroksylowanie, redukcja i demetylowanie.

Częste i bardzo częste działania niepożądane

Najcięższe działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu to reakcje nadwrażliwości/reakcje w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), hiperglikemia/nietolerancja glukozy, zakażenia, śródmiąższowe choroby płuc (zapalenie płuc), hiperlipidemia, krwawienie wewnątrzczaszkowe, niewydolność nerek, perforacja jelit, powikłania w gojeniu ran.

Najczęstsze (≥30%) działania niepożądane (wszystkie stopnie) związane ze stosowaniem produktu: niedokrwistość, nudności, wysypkę (w tym wysypkę, wysypkę świądową, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę krostkową), jadłowstręt, obrzęk (w tym obrzęk, obrzęk twarzy i obrzęki obwodowe) oraz osłabienie. Zaobserwowano przypadki zaćmy u niektórych pacjentów otrzymujących równocześnie temsirolimus i interferon-α[8]. Wyniki badania 3 fazy sugerują, że może istnieć większe prawdopodobieństwo wystąpienia pewnych działań niepożądanych, w tym obrzęku twarzy i zapalenia płuc, u pacjentów w podeszłym wieku[9].

Przypisy

  1. ↑ S.M. Hoy, K. McKeage. Temsirolimus: In relapsed and/or refractory mantle cell lymphoma. „Drugs”. 70 (14), s. 1819–1829, 2010. DOI: 10.2165/11204940-000000000-00000. PMID: 20836575.
  2. ↑ H. Gerullis, T.H. Ecke, C. Eimer, C.J. Heuck i inni. mTOR-inhibition in metastatic renal cell carcinoma. Focus on temsirolimus: a review. „Minerva Urol Nefrol”. 62 (4), s. 411–423, 2010. PMID: 20944541.
  3. ↑ Temsirolimus (Torisel), [w:] Indeks Leków MP, opis substancji, Medycyna Praktyczna [dostęp 2019-08-01].
  4. ↑ R. Gambari, P. Giacomini. Quantitation of mRNA and protein products of the Ha-ras-1 proto-oncogene. „Breast Cancer Res Treat”. 16 (3), s. 287–289, 291, 1990. PMID: 2085679.
  5. ↑ Temsirolimus Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa Nr ref. dokumentu: EMA/783677/2009 EMEA/H/C/799. EMA. [dostęp 2010-11-02].
  6. ↑ A. Kapoor. Inhibition of mTOR in kidney cancer. „Curr Oncol”. 16 Suppl 1, s. S33–S39, 2009. PMID: 19478899.
  7. ↑ J.P. Boni, B. Hug, C. Leister, D. Sonnichsen. Intravenous temsirolimus in cancer patients: clinical pharmacology and dosing considerations. „Semin Oncol”. 36 Suppl 3, s. S18-S25, 2009. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2009.10.009. PMID: 19963096.
  8. ↑ Temsirolimus: new drug. Metastatic kidney cancer: more assessment needed. „Prescrire Int”. 17 (98), s. 223–225, 2008. PMID: 19415885.
  9. ↑ Charakterystyka produktu leczniczego Temsirolimus. EMA. [dostęp 2010-11-02].

Linki zewnętrzne

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.