Romidepsyna
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C24H36N4O6S2

Masa molowa

540,70 g/mol

Identyfikacja
Numer CAS

128517-07-7

PubChem

5352062

DrugBank

DB06176

Klasyfikacja medyczna
ATC

L01XH02

Romidepsyna, znana również pod nazwą handlową Istodax – lek przeciwnowotworowy stosowany w skórnym chłoniaku T-komórkowym (CTCL) i innych obwodowych chłoniakach T-komórkowych (PTCL). Romidepsyna jest związkiem chemicznym pochodzenia naturalnego uzyskanym z bakterii Chromobacterium violaceum, który działa poprzez blokowanie enzymów – deacetylaz histonowych, przez co indukuje apoptozę[1]. Jest czasem określany jako depsipeptyd, ze względu na klasę cząsteczek, do których należy. Romidepsyna została wyprodukowana w laboratoriach Gloucester Pharmaceuticals, która stała się własnością firmy farmaceutycznej Celgene[2].

Historia

Doniesienia o romidepsynie po raz pierwszy pojawiły się w literaturze naukowej w 1994 r. Zespół naukowców z Fujisawa Pharmaceutical Company (obecnie Astellas Pharma) z Tsukuba w Japonii, wyizolował ją z kultury Chromobacterium violaceum, w próbce gleby z prefektury Yamagata[3]. W badaniach laboratoryjnych ustalono, że ma nikłą aktywność przeciwbakteryjną, ale wykazuje silną cytotoksyczność w stosunku do szeregu ludzkich linii komórek nowotworowych, bez wpływu na prawidłowe komórki; badania na myszach również wykazały, że ma aktywność przeciwnowotworową in vivo[3].

Pierwszą syntezę totalną romidepsyny przeprowadzili naukowcy z Harvardu i w 1996 r. opublikowali jej wyniki[4]. Mechanizm działania został wyjaśniony w 1998 r., kiedy naukowcy z Fujisawa Pharmaceutical Company i z Uniwersytetu Tokijskiego odkryli, że jest to inhibitor deacetylazy histonowej o działaniu podobnym do działania trichostatyny A[5].

Badania kliniczne

Faza I badań romidepsyny, początkowo o nazwach kodowych FK228 i FR901228, rozpoczęła się w 1997 r. Badania fazy II i fazy III przeprowadzono dla różnych wskazań. Najbardziej obiecujące wyniki uzyskano w leczeniu skórnego chłoniaka z komórek T (CTCL) i innych obwodowych chłoniaków z komórek T (PTCL)[6].

W 2004 r. romidepsyna otrzymała status Fast Track od FDA w USA do leczenia chłoniaka skórnego z komórek T. Poza tym FDA przyznała romidepsynie w tym wskazaniu klinicznym status leku sierocego, podobnie jak uczyniła to Europejska Agencja Leków[6].

FDA zatwierdziła romidepsynę do leczenia CTCL w listopadzie 2009 r.[7] i zatwierdziłą ją do leczenia innych chłoniaków z obwodowych komórek T (PTCL) w czerwcu 2011 r.[8]

Przedkliniczne badanie w zakażeniu wirusem HIV

W 2014 r. czasopismo naukowe PLOS Pathogens opublikowało badanie dotyczące romidepsyny w badaniu mającym na celu reaktywację utajonego wirusa HIV w celu zubożenia zbiornika HIV. Latentnie zakażone komórki T eksponowano in vitro i ex vivo na romidepsynę, co prowadziło do zwiększenia wykrywalnych poziomów HIV RNA związanego z komórkami. W badaniu porównano również romidepsynę z innym inhibitor deacetylazy histonowej, Vorinostatem[9].

Badanie autyzmu na modelu zwierzęcym

Romidepsyna została zastosowana w badaniu na zwierzętach, w którym stwierdzono, że krótkotrwałe podawanie małych dawk romidepsyny może odwrócić deficyty społeczne w mysim modelu autyzmu[10].

Mechanizm działania

Romydepsyna działa jako prolek, a wiązanie dwusiarczkowe ulega redukcji wewnątrz komórki, uwalniając tiol wiążący cynk.[3][11][12] Tiol wiąże się z atomem cynku w kieszeni wiązania zależnej od cynku deacetylazy histonowej i prowadzi do zablokowania jej aktywności, a więc jest to inhibitor HDAC. Wiele inhibitorów HDAC potencjalnie mogą być wykorzystane jako leki onkologiczne dzięki zdolności epigenetycznego przywracania prawidłowej ekspresji genów supresorowych nowotworów, co może skutkować zatrzymaniem cyklu komórkowego, różnicowaniem i apoptozą[13].

Działania niepożądane

Zastosowanie romidepsyny jest często związane z działaniami niepożądanymi[14]. W badaniach klinicznych najczęstsze działania niepożądane to: nudności i wymioty, zmęczenie, zakażenia, utrata apetytu i zaburzenia w obrazie krwi (w tym niedokrwistość, trombocytopenia i leukopenia). Jest również związany z infekcjami i zaburzeniami metabolicznymi (takimi jak nieprawidłowe stężenia elektrolitów we krwi), wykwitami skórnymi, zaburzeniami smaku i zmianami przewodnictwia elektrycznego serca[14].

Przypisy

  1. ↑ NCI Drug Dictionary [online], National Cancer Institute, 2 lutego 2011 [dostęp 2019-02-06] (ang.).
  2. ↑ „Romidepsin”. Gloucester Pharmaceuticals. Retrieved 2009-09-11[permanent dead link].
  3. 1 2 3 Masakuni Okuhara i inni, FR901228, A NOVEL ANTITUMOR BICYCLIC DEPSIPEPTIDE PRODUCED BY Chromobacterium violaceum No. 968, „The Journal of Antibiotics”, 47 (3), 1994, s. 301–310, DOI: 10.7164/antibiotics.47.301, ISSN 0021-8820 [dostęp 2019-02-06] (ang.).
  4. ↑ Khan W. Li i inni, Total Synthesis of the Antitumor Depsipeptide FR-901,228, „Journal of the American Chemical Society”, 11 (30), pubs.acs.org, 1996, s. 7237–7238, DOI: 10.1021/ja9613724 [dostęp 2019-02-06] (ang.).
  5. ↑ Hidenori Nakajima i inni, FR901228, a Potent Antitumor Antibiotic, Is a Novel Histone Deacetylase Inhibitor, „Experimental Cell Research”, 241 (1), 1998, s. 126–133, DOI: 10.1006/excr.1998.4027, ISSN 0014-4827 [dostęp 2019-02-06].
  6. 1 2 Frank Petersen, René Amstutz, Natural Compounds as Drugs, Springer Science & Business Media, 29 lipca 2008, ISBN 978-3-7643-8595-8 [dostęp 2019-02-06] (ang.).
  7. ↑ Patricia, The ChEMBL-og: New Drug Approvals – Pt. XXII – Romidepsin (Istodax) [online], The ChEMBL-og, 27 listopada 2009 [dostęp 2019-02-06].
  8. ↑ Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products [online], www.accessdata.fda.gov [dostęp 2019-02-06].
  9. ↑ Datsen George Wei i inni, Histone Deacetylase Inhibitor Romidepsin Induces HIV Expression in CD4 T Cells from Patients on Suppressive Antiretroviral Therapy at Concentrations Achieved by Clinical Dosing, „PLoS Pathogens”, 10 (4), 2014, DOI: 10.1371/journal.ppat.1004071, ISSN 1553-7366, PMID: 24722454, PMCID: PMC3983056 [dostęp 2019-02-06].
  10. ↑ Zhen Yan i inni, Social deficits in Shank3 -deficient mouse models of autism are rescued by histone deacetylase (HDAC) inhibition, „Nature Neuroscience”, 21 (4), 2018, s. 564–575, DOI: 10.1038/s41593-018-0110-8, ISSN 1546-1726 [dostęp 2019-02-06] (ang.).
  11. ↑ Toshuiji Tada i inni, FR901228, A NOVEL ANTITUMOR BICYCLIC DEPSIPEPTIDE PRODUCED BY Chromobacterium violaceum No. 968, „The Journal of Antibiotics”, 47 (3), 1994, s. 311–314, DOI: 10.7164/antibiotics.47.311, ISSN 0021-8820 [dostęp 2019-02-06] (ang.).
  12. ↑ Kyoichi Shimomura i inni, FR901228, A NOVEL ANTITUMOR BICYCLIC DEPSIPEPTIDE PRODUCED BY Chromobacterium violaceum No. 968, „The Journal of Antibiotics”, 47 (3), 1994, s. 315–323, DOI: 10.7164/antibiotics.47.315, ISSN 0021-8820 [dostęp 2019-02-06] (ang.).
  13. ↑ Thomas J. Greshock i inni, Improved Total Synthesis of the Potent HDAC Inhibitor FK228 (FR-901228), „Organic letters”, 10 (4), 2008, s. 613–616, DOI: 10.1021/ol702957z, ISSN 1523-7060, PMID: 18205373, PMCID: PMC3097137 [dostęp 2019-02-06].
  14. 1 2 http://media.celgene.com/content/uploads/istodax-pi.pdf

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.