Mifepriston
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C29H35N1O2

Masa molowa

429,59 g/mol

Wygląd

żółty proszek

Identyfikacja
Numer CAS

84371-65-3

PubChem

55245

DrugBank

DB00834

Podobne związki
Podobne związki

onapriston

Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC

G03 XB01

Stosowanie w ciąży

kategoria X

Mifepriston (RU-486) – otrzymywany syntetycznie organiczny związek chemiczny z grupy steroidów, pochodna noretysteronu. Jest antagonistą receptora progesteronowego o działaniu poronnym w okresie pierwszych dwóch trymestrów ciąży. Stosowany w mniejszych dawkach służy jako środek do antykoncepcji doraźnej (przeznaczenie niezaaprobowane prawnie). Pierwotnie wytworzony w laboratorium firmy Roussel Uclaf, aktualnie znajduje się na licencji spółek Danco Laboratories (dystrybucja na terenie Stanów Zjednoczonych pod nazwą handlową Mifeprex), Exelgyn Laboratories (Europa i inne kontynenty, Mifegyne) i Nordic Drugs (Mifegyne). Z powodu wywieranego wpływu w większości krajów obrót jest ściśle monitorowany. W Polsce środek nie został dopuszczony do obrotu.

Aborcja farmakologiczna z zastosowaniem mifepristonu jest oceniana względnie bezpieczna alternatywa dla zabiegu ginekologicznego wobec kobiet przed 49 dniem ciąży (licząc od czasu ostatniej miesiączki), u których nie stwierdzono żadnych przeciwwskazań. Do najistotniejszych działań niepożądanych należą bóle brzucha, skurcze macicy i krwawienie z dróg rodnych.

Historia

W kwietniu 1980 roku chemik Georges Teutsch zsyntetyzował po raz pierwszy związek, oznaczony początkowo jako RU-486 (skrótowiec od Roussel-Uclaf, substancja nr 38 486). Pracował on w tym czasie nad rozwojem leków będących antagonistami receptora glukokortykoidowego (poszukiwanych w celu poprawy terapii m.in. zespołu Cushinga). Otrzymany produkt okazał się jednak znacznie silniej blokować działanie pokrewnych strukturalnie receptorów dla progesteronu[3][4]. Endokrynolog Étienne-Émile Baulieu, konsultant firmy Roussel-Uclaf, zaproponował w październiku 1981 roku, aby sprawdzić jego skuteczność jako środka do wywoływania aborcji (do tej pory jedynym skutecznym i w miarę bezpiecznym rozwiązaniem pozostawały analogi prostaglandyn). Pierwsze próby przeprowadzono na 11 pacjentkach szpitala Uniwersytetu Genewskiego pod nadzorem ginekologa Waltera Herrmana[3][5]. Sukces ogłoszono oficjalnie 19 kwietnia 1982 roku, równolegle w prasie codziennej i na łamach publikacji Francuskiej Akademii Nauk. 9 października 1987 rozpoczęły się ogólnoświatowe próby kliniczne mające na celu stwierdzenie przydatności oraz uchwycenie działań niepożądanych mifepristonu. Uczestniczyło w nich ponad 20 000 kobiet (poddających się aborcji), które otrzymywały mifepriston z jednym z dostępnych analogów prostaglandyn (początkowo sulproston i gemeprost, później mizoprostol). Na podstawie ich wyników środek zarejestrowano najpierw we Francji i Chińskiej Republice Ludowej (1988), potem również w innych krajach[3][6].

Decyzja ta od początku budziła sprzeciw stowarzyszeń pro-life. Swoje wątpliwości wyraził również sam koncern Hoechst AG (od 1999 roku Aventis, część późniejszej grupy Sanofi-Aventis), będący większościowym udziałowcem w Russel Uclaf. 21 października 1988 rada nadzorcza spółki przegłosowała (stosunkiem 16:4) zaniechanie dalszej produkcji specyfiku, co ogłoszono publicznie 26 października[3][7]. Dwa dni później rząd Francji (gabinet Michela Rocarda z Partii Socjalistycznej) zażądał od Russel Uclaf wznowienia dystrybucji tego środka, powołując się na interes publiczny[3][8]. Francuski minister zdrowia Claude Évin (PS) wyjaśniał: „Nie mogę pozwolić, aby dyskusja na temat aborcji miała pozbawić kobiety produktu będącego dowodem postępu w medycynie. Odkąd przyznano rządowe pozwolenie na obrót RU-486, jest on traktowany jako dobro należne wszystkim kobietom, a nie tylko własność producenta”[3]. W okresie od kwietnia 1988 roku do lutego 1990 roku, 34 000 Francuzek skorzystało z darmowego dostępu do preparatu. Russel Uclaf uruchomił sprzedaż mifepristonu dla szpitali na normalnych warunkach ponownie w 1990 roku pod nazwą Mifegyne po cenie (wynegocjowanej z rządem Francji) 48 USD za dawkę 600 mg[3].

Laboratorium firmy Hoechst AG

Mifegyne został następnie dopuszczony do użytku w Wielkiej Brytanii (1 lipca 1991)[9] oraz w Szwecji (październik 1992)[10]. Przewodniczący Hoechst AG Wolfgang Hilger, praktykujący katolik, przeciwstawiał się dalszemu rozszerzaniu rynku zbytu aż do przejścia na emeryturę w kwietniu 1994 roku[3][11]. W maju 1994 roku Russel-Uclaf poinformował o ofiarowaniu praw do preparatu na terenie USA organizacji pozarządowej Population Council[12], która udostępniła licencję Danco Laboratories LLC (rejestracja w 1995 roku w Nowym Jorku). Mifepriston (nazwa handlowa Mifeprex) jest jedynym produktem tej firmy. 28 września 2000 roku uzyskał on pozytywną opinię amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA)[13]. 8 kwietnia 1997 roku, po wykupieniu całości akcji Russel Uclaf[14], Hoechst AG ogłosił zaprzestanie dalszej produkcji i przekazanie praw do mifepristonu (Mifegyne; generował 3,44 mln USD z 30 mld USD obrotów spółki) poza terenem Stanów Zjednoczonych na rzecz Exelgyn S.A., spółki, której szefem pozostawał były dyrektor Roussel-Uclaf Edouard Sakiz[15]. W 1999 roku Exelgyn wygrał dla swojego jedynego produktu prawa dystrybucji w 11 kolejnych krajach oraz 28 następnych na przestrzeni kolejnej dekady[16]. W 2005 roku mifepriston razem z misoprostolem dopisano do Listy Leków Podstawowych WHO (ang. WHO Model Lists of Essential Medicines)[17], a decyzję uzasadniając potrzebą niesienia pomocy kobietom z krajów rozwijających się, które nie mają dostępu do infrastruktury chirurgicznej[18]. Ostatnimi krajami europejskimi, które wyraziły zgodę na dystrybucję mifepristonu, są Włochy, Portugalia i Rumunia (stan na 2009). Biskup Elio Sgreccia z Papieskiej Akademii Życia wyraził swoje ubolewanie z tego powodu i przypomniał, że aborcja farmakologiczna z użyciem mifepristonu jest w świetle wiary zabójstwem, a więc czynem, za który grozi ekskomunika[19].

Wskazania

Na terenie Wielkiej Brytanii mifepriston (rozprowadzany jako Mifegyne, Exelgyn Laboratories oraz Mifegynec, Nordic Drugs[20]) może być przepisany z następujących wskazań[21][22]:

  • w kombinacji z mizoprostolem: zakończenie ciąży wewnątrzmacicznej do wieku 63 dni (poza Wielką Brytanią i Szwecją zwykle do 49 dni)
  • w kombinacji z gemeprostem: zakończenie ciąży między 13 a 24 tygodniem (Wielka Brytania)
  • rozszerzenie i zmniejszenie napięcia mięśniówki szyjki macicy przed mechaniczną ewakuacją płodu
  • indukcja akcji porodowej w wypadku wewnątrzłonowej śmierci płodu.

W Stanach Zjednoczonych mifepriston – wytwarzany na terenie Chin[23] i sprzedawany pod nazwą handlową Mifeprex przez Danco Laboratories – jest zarejestrowany przez Agencję Żywności i Leków (FDA) wyłącznie do przerywania ciąży wewnątrzmacicznej w wieku nieprzekraczającym 49 dni.

Postępowanie kliniczne

Zgodne ze wskazaniami – przerywanie ciąży

Embrion po całkowicie samoistnym poronieniu w ok. 6. tygodniu od poczęcia

Sposób dawkowania zaakceptowany przez FDA polega na jednokrotnym podaniu 600 mg mifepristonu, po wcześniejszym odbyciu konsultacji lekarskiej. Dwa dni później kobieta otrzymuje 400 μg mizoprostolu w celu pobudzenia skurczów[24].

Proponowana metoda doprowadziła do skutecznej aborcji w 96–99% ciąż do 49. dnia[25]. W pojedynczym amerykańskim badaniu wieloośrodkowym notowana skuteczność była niższa (92%), co autorzy przypisywali brakowi doświadczenia personelu na terenie USA (wrzesień 1994 – wrzesień 1995) oraz sposobowi przeprowadzenia samego eksperymentu[26]. Sam mifepriston ma tylko umiarkowane działanie poronne[27]. Mizoprostol może być przyjęty 24–72 h po mifepristonie, dając zbliżony efekt[28]. Forma dopochwowa ma przewagę nad doustną i w takim układzie jest skuteczny do 63 dnia ciąży[29][30].

W Europie i Chinach po przyjęciu mizoprostolu kobieta pozostaje pod obserwacją kliniczną jeszcze przez okres kilku godzin (w USA jest ona tylko zalecana[31]). Po wydaleniu szczątków sprawdzana jest całkowitość zabiegu. Jeżeli nie nastąpi wydalenie tkanek martwego płodu w tym czasie, badanie ginekologiczne może stwierdzić stopień zaawansowania procesu przed otrzymaniem wypisu. Kolejny raz pacjentka przychodzi 1–2 tygodnie później. Wówczas następuje kolejne badanie fizykalne, ewentualnie razem z USG. Przy stwierdzeniu niepowodzenia oferowana jest aborcja chirurgiczna. Wiek ciąży był najlepszym pojedynczym czynnikiem prognozującym ewentualne niepowodzenia w wywoływaniu aborcji[32].

Wytyczne brytyjskiego Royal College of Obstetricians and Gynaecologists zawierają m.in. następujące zalecenia[33][34]:

  • wszystkie metody przerywania ciąży w pierwszym trymestrze niosą za sobą małe ryzyko porażki, która wymusza usunięcie płodu zabiegiem chirurgicznym
  • ryzyko powikłań dla różnych sposobów farmakologicznych waha się między 0,1 a 1,4%; w wypadku aborcji chirurgicznej wynosi ok. 0,23%
  • aborcja farmakologiczna z użyciem mifepristonu i prostaglandyny jest rozwiązaniem najbardziej skutecznym do 7 tygodnia ciąży (czyli 49 dnia)
  • między 7. a 9. tygodniem ciąży zastosowanie mifepristonu i prostaglandyny będzie nadal właściwą metodą.

Szczegółowe schematy dawkowania są dostępne zarówno w krajowych wytycznych, jak i w publikacjach z serii British National Formulary[22].

Mifepriston jest również skuteczny w wypadku stwierdzonej wcześniej patologii ciąży. Chociaż w wypadku pustego jaja płodowego lub wewnątrzmacicznej śmierci płodu zwykle preferuje się interwencję chirurgiczną, można dokonać wcześniejszej próby aborcji farmakologicznej. W kombinacji z prostaglandynami osiągano wówczas zadowalające rezultaty[35]. Zmniejszenie napięcia mięśniówki szyjki macicy ułatwia też użycie narzędzi mechanicznych[36]. Sposób nie jest zalecany przy poronieniu częściowym spontanicznym[37][38].

Zastosowania off-label

Antykoncepcja

Mifepriston może być również użyty jako środek do antykoncepcji awaryjnej (ang. emergency contraception). Zastosowany po stosunku, ale przed rozpoczęciem owulacji, jest w stanie jej zapobiec i w ten sposób nie dopuścić do zapłodnienia. Dawka 10 mg nie jest tak skuteczna jak 600 mg, ale ma mniej działań niepożądanych[39]. Należy zwrócić uwagę, że zarówno Mifeprex jak i Mifegyne są dostępne tylko w postaci tabletek po 200 mg[40]. Dawki tego rzędu nie tylko zaburzają jajeczkowanie, lecz również zmieniają stopień ekspresji receptorów steroidowych we wnętrzu jajowodu, zapobiegają zmianom endometrium i skutecznie blokują implantację zarodka[41]. Dość wysoki koszt i brak na rynku optymalnej dawki są przyczyną braku rejestracji tego wskazania[27].

Główną obawą przy długotrwałym stosowaniu mifepristonu jest możliwość wywierania niezrównoważonego wpływu przez estrogeny. Problem zostanie najpewniej rozwiązany uzyskaniem związków o bardziej pożądanych właściwościach[42].

Stosowany systematycznie jako środek antykoncepcyjny zapobiega owulacji w dawce 2 mg (ilość 1 mg jest nieskuteczna). Pojedyncza dawka 10 mg potrafi opóźnić jajeczkowanie o 3–4 dni i jest równie dobrym środkiem antykoncepcji doraźnej jak 1,5 mg lewonorgestrelu (sztuczny gestagen)[43]. Inne badania również wykazywały zbliżoną skuteczność, podobne działania niepożądane oraz uzyskały akceptację ze strony pacjentek[44].

Inną metodą antykoncepcji jest wymuszenie menstruacji po 27 dniu cyklu miesiączkowego (zdecydowanie dłuższy odstęp od momentu zapłodnienia niż w wypadku standardowych metod). Z 62 osób leczonych w ten sposób (600 mg mifepristonu) w ciążę zaszła jedna kobieta[45].

Pozostałe

Antykoncepcja awaryjna zawierająca mifepriston

W drugiej fazie badań klinicznych sprawdzano przydatność mifepristonu jako doustnego środka antykoncepcyjnego do długotrwałego stosowania oraz jako leku w terapii mięśniaków macicy, endometriozy, ciężkiej depresji z objawami psychotycznymi (według klasyfikacji ICD-10 podtyp F33.3), jaskry, oponiaków, raka piersi, raka jajników i raka prostaty. Długotrwałe (ponad 10 lat) podawanie środka pacjentom z zespołem Cushinga nie wiązało się dotąd z żadnymi działaniami niepożądanymi[46]. Z uwagi na oddziaływanie in vivo z białkiem regulatorowym vpr wirusa HIV próbowano włączyć go jako element terapii antyretrowirusowej. W badaniach klinicznych nie zademonstrowano jednak żadnej dodatkowej korzyści[47][48][43][49]. Aktualnie bada się przydatność mifepristonu w leczeniu przewlekłej choroby wieloobjawowej (ang. chronic multisymptom illness, CMI; termin zbliżony znaczeniowo do „syndromu Zatoki Perskiej”, według klasyfikacji ICD-10 jest tylko stanem lękowym)[50]. Środek nie został dopuszczony przez FDA wobec żadnego z powyższych wskazań. Dość obiecujące są perspektywy zastosowania mifepristonu do terapii depresji psychotycznej, formy depresji opornej na normalne leczenie[51]. Pierwsze badanie z użyciem podwójnie ślepej próby przyniosło wyraźne efekty, jednak opierało się na niewielkiej liczbie pacjentów oraz krótkim czasie obserwacji[52].

Przy leczeniu endometriozy dawkowanie wynosiło 25–100 mg/dzień. Dawki powyżej 50 mg powodowały zmniejszenie dolegliwości bólowych i w 55% wiązały się z częściowym zanikiem zmian, bez znaczących efektów ubocznych[53][54]. Mniejsze ilości mogą nie wpływać na przebieg choroby[55].

W przemyśle biotechnologicznym mechanizm wiązania się mifepristonu z receptorem progesteronowym posłużył za podstawę do opracowania indukowanego systemu ekspresji genów GeneSwitch[56]. Wprowadzany do organizmu w formie plazmidu, ma on wzmagać ekspresję insuliny, erytropoetyny, hormonu wzrostu, itp.[56][57][58] Mifepriston (w bardzo niskich stężeniach) odgrywa rolę sygnału, niezbędnego do podtrzymania produkcji – przy zaprzestaniu jego stosowania proces ustaje.

Przeciwwskazania

Zgodnie z zaleceniami, Mifepriston jest przeciwwskazany kobiecie, u której minęło więcej niż 70 dni od pierwszego dnia ostatniej miesiączki, a także kobiecie, która:

W informacjach na temat działania tego środka amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zaznacza, że nie do końca poznany jest wpływ na osoby cierpiące z powodu chorób przewlekłych, będące powyżej 35. roku życia oraz palących ponad 10 papierosów dziennie. Grupy te były systematyczne wykluczane z badań klinicznych i powinny być traktowane ze szczególną ostrożnością[59].

Działania niepożądane

Stwierdzone u ludzi

Producent opublikował dane na temat działań niepożądanych zaobserwowanych u pierwszych 80 000 kobiet, które otrzymały specyfik; stwierdzono 139 komplikacji[61]. Według komunikatu ACOG z 2004 roku odsetek zgonów związanych z zażyciem RU-486 wynosi 0,8 na 100 000 wykonanych procedur. Liczbę tę powinno się przyrównać do śmiertelności po poronieniu spontanicznym (1 na 100 000), po przyjęciu dożylnie penicyliny (2 na 100 000) oraz okołoporodowej (12 na 100 000)[62].

W ciągu prób klinicznych prawie wszystkie pacjentki, którym podano mifepriston, doświadczały bólów brzucha, skurczów macicy oraz pokrwawiania lub plamienia z pochwy przez 9–16 dni. U 8% badanych okres krwawienia przedłużał się ponad 1 miesiąc[63]. W 0,1% przypadków z powodu krwawienia trzeba było przeprowadzić transfuzję[42]. Krwawienia nie występowały przy przewlekłym (eksperymentalnym) stosowaniu preparatu przeciwko mięśniakom macicy[64]; znowu w badaniu innej grupy kobiet dwukrotnie zanotowano ciężki krwotok[65].

Do rzadziej spotykanych działań niepożądanych zaliczyć można nudności, wymioty, biegunkę, zawroty głowy, zmęczenie i gorączkę[59]. Jednym ze sporadycznie spotykanych, ale poważnych stanów, jest zapalenie narządów miednicy[66]. Dotychczas nie przeprowadzono długoterminowych prób, które mogłyby stwierdzić rakotwórcze działanie mifepristonu. Zmiany w poziomach enzymów wątrobowych podczas stosowania mifepristonu były niewielkie i nie spełniały kryteriów diagnostycznych uszkodzenia narządu[67][68][69][70]. Odsetek wad wrodzonych u dzieci, które były narażone na działanie mifepristonu i mizoprostolu w czasie ciąży jest bardzo niski[71]. Nie da się też określić, który składnik terapii byłby za nie odpowiedzialny[72].

W wypadku nadmiernego krwawienia lub niekompletnego poronienia wymagana jest interwencja lekarska (np. aspiracja próżniowa). Podczas prób klinicznych pomocy chirurgicznej (z różnych przyczyn) wymagało łącznie od 4,5 do 7,9% pacjentek[59].

Zmiany histopatologiczne

Badania histopatologiczne endometrium, wykonywane u kobiet stosujących mifepriston, były przedmiotem nieporozumień. W dużym odsetku (28%) preparatów była opisywana hiperplazja[73]; po konsultacji w ośrodkach referencyjnych ilość rozpoznań spadła do 14%. Prace przeprowadzone pod patronatem Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH) stwierdziły, że powstałe zmiany nie są konsekwencją wzrostu aktywności mitotycznej (co pokrywa się z wynikami badań farmakologicznych). Brak również śladów atypii. Ostatecznie zaobserwowana budowa histologiczna (torbielowato poszerzone gruczoły, asymetryczny wzrost podścieliska i nabłonka) została sklasyfikowana jako odrębna jednostka (ang. PRM-associated endometrial changes)[74][75]. Niektóre raporty mówią dodatkowo o wykrywalnym za pomocą USG pogrubieniu ściany endometrium[76][77][78].

Zakażenia C. sordellii i C. perfringens

Laseczki C. perfringens barwione met. Grama

Clostridium sordellii to Gram-dodatnia laseczka, kolonizująca drogi rodne u 0,5–10% kobiet. Bywa ona sporadycznie przyczyną poważnych zakażeń podczas zabiegów ginekologicznych i położniczych [79]. Clostridium perfringens, należąca do tego samego rodzaju, jest powszechnie znana jako laseczka zgorzeli gazowej. Toksyny przez nią wydzielane to przyczyna procesu gangreny toczącego się w zanieczyszczonych ranach. Obie są ścisłymi beztlenowcami wytwarzającymi spory.

Kilka (6–8) przypadków sepsy spowodowanej tymi gatunkami było odnotowanych po procedurze aborcji farmakologicznej na terenie Stanów Zjednoczonych i Kanadzie w latach 2000–2010[79][80]. Cytowane zgłoszenia, chociaż niepokojące, nie były przyczyną prób wycofywania środka, gdyż ogólna śmiertelność związana z zastosowaniem tabletek wczesnoporonnych jest mimo to niska[33]. Należy zauważyć jednak, że pojedynczy przypadek wykryty podczas kanadyjskich badań klinicznych przyczynił się do zaniechania jego rejestracji[81].

Na razie brak dowodu, który mógłby wykazać, że bezpośrednią przyczyną tych infekcji były zastosowane środki[82]. Na temat możliwej patogenezy istnieją różne przypuszczenia:

Brak zgłoszeń o zachorowaniach na terenie Europy może być związany z odmiennym wykonaniem procedury. Aplikacja dopochwowa mizoprostolu (drugiego składnika metody) jest mało rozpowszechniona – prostaglandyny podaje się zazwyczaj doustnie. W razie wykorzystania globulek dopochwowych osłonowo podaje się antybiotyk[86]. Z powyższych względów również w USA zaczęto stosować zapobiegawczo antybiotykoterapię podczas wykonywania zabiegu; wiązało się to z ogólnym spadkiem ilości infekcji oraz całkowitym brakiem zakażeń C. sordellii[87]. Ryzyko sepsy figuruje wśród ostrzeżeń wymienionych na ulotne załączanej do opakowania Mifeprexu[88].

Badane na zwierzętach

Badania przeprowadzone na zwierzętach w warunkach in vitro wskazują, że środek nie wywiera efektu genotoksycznego. Narażenie szczurzych noworodków na pojedynczą dużą dawkę specyfiku nie powodowało u nich żadnych zaburzeń reprodukcyjnych. Dopiero przewlekła aplikacja mniejszych ilości preparatu prowadziła do nieprawidłowości rozwojowych i zmniejszenia płodności. Testy teratologiczne z udziałem myszy, szczurów i królików dowiodły szkodliwego wpływu na zarodki królicze, ale nie pozostałych gryzoni[59].

Profil farmakologiczny

Budowa chemiczna

Mifepriston jest 19-nor-steroidem o dwóch istotnych podstawnikach:

  • obszernej objętościowo grupie p-(dimetyloamino)fenylowej powyżej płaszczyzny cząsteczki w pozycji 11β, która sprzyja lub stabilizuje receptor w konformacji nieaktywnej;
  • hydrofobowej grupie 1-propynylowej, poniżej wspomnianej płaszczyzny, w pozycji 17α, gdzie zwiększa siłę wiązania z receptorem[48][89][90].

Cząsteczką o zbliżonej strukturze i działaniu jest onapriston[91].

Farmakokinetyka

Mifepriston zachowuje aktywność po podaniu doustnym i cechuje go duża biodostępność. Szczytowe stężenie w osoczu przypada na kilka godzin po podaniu, po czym środek jest powoli usuwany z czasem półtrwania wynoszącym 20–40 godzin. W osoczu wiąże się z α-1 kwaśną glikoproteiną, co wpływa na długie utrzymywanie się związku we krwi. Wtórnymi metabolitami są mono- i didemetylowane pochodne (mogące mieć również efekt farmakologiczny), tworzone w reakcji katalizowanej przez CYP3A4. W mniejszym stopniu pojawiają się produkty hydroksylowane. Środek podlega metabolizmowi wątrobowemu i jest usuwany głównie razem z kałem[92].

Farmakodynamika

Struktura krystalograficzna receptora dla progesteronu

Progesteron oddziałuje na docelowe tkanki poprzez swój specyficzny receptor, należący do rodziny receptorów jądrowych[93]. Białka te są aktywowanymi ligandem czynnikami transkrypcyjnymi, z domenami przeznaczonymi do wiązania się z DNA, hormonami oraz do transaktywacji. Receptor progesteronu istnieje w 3 izoformach (PR-A, PR-B i PR-C), które są kodowane przez jeden gen, transkrybowany z odmiennym wykorzystaniem sekwencji promotora. Badania prowadzone na myszach z knock-outem PR-A/PR-B wykazały, że PR-A jest niezbędny do utrzymania płodności, owulacji oraz zdolności macicy do przyjęcia zarodka, a także zapobiega proliferacyjnemu efektowi estrogenów. PR-B pośredniczy w rozwoju i dojrzewaniu gruczołów sutkowych[94]. Stężenie PR-C zwiększa się w ciąży donoszonej. Łącząc się z PR-B i progesteronem zapobiega dalszemu przekazywaniu przez nich sygnału[95].

W obecności progesteronu mifepriston działa jako kompetencyjny antagonista receptora progesteronowego. Przy jego braku (głównie podczas prób in vitro) ujawnia się jego funkcja częściowego agonisty. Z PR łączy się bliżej N-końcowego fragmentu domeny wiążącej hormon. Mifepriston, oprócz bycia antagonistą progesteronu, wykazuje działanie antyglikokortykosteroidowe oraz antyandrogenowe. Cząsteczka preparatu wiąże się:

Działanie poronne mifepristonu jest skutkiem blokady receptora progesteronowego, która prowadzi do[97]:

  • bezpośredniej degeneracji doczesnej
  • uszkodzenia naczyń endometrium, upośledzając przepływ krwi do zarodka
  • zmniejszenia napięcia i rozszerzenia szyjki macicy (aktywacja MMP-2[98], aktywacja iNOS)
  • uwolnienia endogennych prostaglandyn
  • uczulenia myometrium na prostaglandyny, skutkujące zwiększeniem jego siły skurczowej

Zniszczenie doczesnej pośrednio przyczynia się do osłabienia przylegania trofoblastu. Syncytiotrofoblast przestaje produkować gonadotropinę kosmówkową (ang. human chorionic gonadotropin, hCG), która jest niezbędna do podtrzymania wydzielania progesteronu przez ciałko żółte. Podczas pierwszych 9 tygodni ciąży zarodek jest uzależniony od matczynej produkcji progesteronu przez ciałko żółte – później rolę tę przejmuje łożysko.

Późne efekty, uwidaczniające się przy długotrwałym stosowaniu preparatu (terapie eksperymentalne, na przykład. endometriozy; jako stały środek antykoncepcyjny)[97]:

Podawany razem z prostaglandyną, 200 mg mifepristonu jest równie skuteczne w wywołaniu poronienia, co standardowe 600 mg. Dawka 100 mg może wywierać zbliżony efekt, 50 mg jest zwykle niewystarczające[89][90]. W dawkach wynoszących równo lub więcej niż 1 mg/kg mifepriston znosi działanie progesteronu na endometrium i myometrium. Efekt antyglikokortykosteroidowy u ludzi przejawia się przy ilościach większych lub równych 4,5 mg/kg. Odnotowuje się wówczas wzrost poziomu osoczowego ACTH i kortyzolu. Słabe oddziaływanie antyandrogeniczne można wykazać u zwierząt, podając im przez długi okres bardzo duże dawki (rzędu 10–100 mg/kg)[21][99].

Status prawny i odbiór społeczny

Stany Zjednoczone

Firma farmaceutyczna Roussel Uclaf początkowo nie zgłaszała wniosku o wprowadzenie mifepristonu do obrotu na terenie USA, więc początkowo korzystanie z tego środka odbywało się całkowicie poza prawem[100]. W 1989 roku został nałożony rządowy zakaz sprowadzania leku z zagranicy na własny użytek – decyzja ta uzyskała poparcie ze strony producenta. Po zmianie na stanowisku kierownika firmy, w 1994 roku Roussel Uclaf przekazał prawa do obrotu na terenie Stanów Zjednoczonych stowarzyszeniu Population Council w zamian za zrzeczenie się odpowiedzialności na wypadek roszczeń[12][101]. Organizacja finansowała eksperyment kliniczne wymagane przy wprowadzeniu na rynek nowego terapeutyku, na które otrzymała pozwolenie w 1996 roku[102]. Równolegle miał zostać uruchomiony proces produkcyjny, jednak pierwotny partner biznesowy grupy Danco (powołanej do dystrybucji preparatu) okazał się niewiarygodny, co kosztowało rok zwłoki[103][104]. Agencja Żywności i Leków ostatecznie zaaprobowała mifepriston (Mifeprex) jako środek do wywoływania aborcji farmakologicznej we wrześniu 2000 roku[105]. Obecnie jest legalnie dostępny na terenie wszystkich 50 stanów, Waszyngtonie oraz wyspach Guam i Portoryko[106]. Jest wydawany na receptę osobom i placówkom upoważnionym do przeprowadzania tego rodzaju zabiegu.

Statystyka

Od czasu wprowadzenia mifepristonu na rynek odsetek aborcji z użyciem środków farmakologicznych (ang. medical abortions) systematycznie wzrastał[107]:

Działacze organizacji pro-choice przed Washington Monument (2004)
Rok badaniaProcent udziału
20001,0%
20012,9%
20025,2%
20037,9%
20049,3%
20059,9%
200610,6%
200713,1%

Dane z Instytutu Guttmachera (ośrodka non-profit założonego przez organizację Planned Parenthood) zebrane od klinik aborcyjnych wskazują, że w 2008 roku aborcje farmakologiczne stanowiły 17% wszystkich interwencji, w grupie poniżej 9. tygodnia ciąży, dochodząc do 25% (94% aborcji pozaszpitalnych wykorzystywało kombinację mifepristonu i misoprostolu, 6% – metotreksat i mizoprostol)[108]. W klinikach stowarzyszonych w Federacji odsetek ten jest jeszcze większy i sięga 32% dla pierwszego trymestru (2008)[109].

Łączna ilość dokonywanych zabiegów nie zwiększyła się od czasu wprowadzenia pigułki wczesnoporonnej. Najwięcej aborcji dokonywano w latach 80 (26,8–29,3 aborcji na 1000 kobiet w wieku rozrodczym). Od 2001 roku trend jest w miarę stabilny (wskaźnik oscyluje w granicach 19,4–21,0)[110][111].

Subsection H

Na liście leków aprobowanych przez FDA mifepriston figuruje w podpunkcie H (ang. subsection H), który wyszczególnia środki oparte na specjalnych zasadach dystrybucji:

  • Leki przeciwnowotworowe i retrowirusowe przechodzą przez skrócony proces decyzyjny i są szybko dostarczane potrzebującym pacjentom z uwagi na ich krytyczny stan zdrowia.
  • Stosowanie pozostałych preparatów (z drugiej części podpunktu) poddawane jest dodatkowemu monitoringowi, aby sprawdzić bezpieczeństwo ich stosowania w szerszej populacji i w przeciętnych warunkach klinicznych.

Konsekwencją tego jest ograniczona dostępność preparatu na rynku; nie można wykupić go w zwykłych aptekach. Środek jest uzyskiwany bezpośrednio przez lekarza, który ma obowiązek zareagować w wypadku nasilenia się zwykłych działań niepożądanych. Z uwagi na ryzyko obfitych krwawień i niepełnego wydalenia płodu ośrodek, w którym przeprowadzany jest zabieg, musi dysponować zapasem krwi do transfuzji oraz sprzętem chirurgicznym[112]. Informacja o możliwych zagrożeniach musi być wyraźnie wyeksponowana na opakowaniu (ang. blackbox warning)[88].

Głosy sprzeciwu

Wiele amerykańskich stowarzyszeń pro-life prowadziło działania przeciwko legalizacji mifepristonu[113][114][115]. Po dopuszczeniu środka przez FDA rozpoczęły walkę o wycofanie go z użycia[116]. Powołują się głównie na etyczne kontrowersje związane ze stosowaniem tego środka oraz możliwe działania niepożądane, które (w razie komplikacji) mogą prowadzić nawet do zgonu kobiety[117]. Wynikiem tych działań była propozycja ustawy RU-486 Suspension and Review Act[118], szerzej znana jako Holly's Law, gdyż bezpośrednim bodźcem do jej powstania była petycja Monty'ego Pattersona, ojca 18-letniej Holly, która miała być 3. ofiarą śmiertelną stosowania tego środka na terenie Stanów Zjednoczonych. Wniosek przepadł podczas prac w komisjach parlamentarnych. 17 maja 2006 roku, w trakcie prac House Subcommittee on Criminal Justice, Drug Policy and Human Resources, nastąpił odczyt przedstawiciela Izby Reprezentantów Marka Soudera, aktywisty pro-life i szefa tejże jednostki. Było to najbardziej znaczące osiągnięcie osób zaangażowanych w tę walkę. Podobne protesty miały miejsce w innych krajach, m.in. w Niemczech[119] i Australii[119][120].

Niewielka, ale bardzo zaangażowana grupa kobiet, pracujących naukowo w Massachusetts Institute of Technology's Institute on Women and Technology, wydała na początku lat 90. raport pt. Feminist International Network of Resistance to Reproductive and Genetic Engineering, w którym poddała mifepriston ostrej krytyce. „Czułyśmy, że w trakcie debaty politycznej pominięta została kwestia wpływu leku na organizm kobiety. W przeciwieństwie jednak do grup nastawionych antyfeministycznie i antyaborcyjnie Institute on Women and Technology popiera dążenie kobiet do aborcji i decydowania o własnym losie” – wyjaśniała dr Janice Raymond. Podobne głosy krytyczne ze strony feministek pojawiły się w Anglii, gdzie Pauline Connor (LI.B.) z Feminists Against Eugenics argumentowała: „To, co przedstawia się jako proste zażycie jednej pigułki, jest w rzeczywistości skomplikowaną i bolesną dla pacjentki procedurą medyczną, która może kosztować cztery wizyty w klinice i trwać do 12 dni”[121].

Europa

Poza terenem Stanów Zjednoczonych produkcją i sprzedażą preparatu (pod nazwą Mifegyne) zajmuje się Exelgyn Laboratories. Mifepriston został dopuszczony we Francji w 1988 roku (w obrocie od 1989), następnie w kolejnych krajach – zgodnie z poniższą tabelą[122]:

Protesty przeciwko prawu aborcyjnemu w Niemczech (1988)
Data dopuszczeniaKraje
1988Francja
1989Zjednoczone Królestwo
1992Szwecja
1999Austria, Belgia, Dania, Finlandia, Niemcy,

Grecja, Luksemburg, Holandia, Hiszpania, Szwajcaria, Rosja

2000Norwegia, Ukraina
2001Serbia i Czarnogóra
2002Białoruś, Litwa
2003Estonia
2004Mołdawia
2005Albania, Węgry
2007Portugalia
2008Rumunia
2009Włochy
2014 Czechy

Na Węgrzech mifepriston nie został wprowadzony do sprzedaży, pomimo legalizacji w 2005 roku, ze względu na niegasnący sprzeciw środowisk koserwatywnych. Nowa konstytucja, mająca wejść w życie od 2012 roku, narzuca całkowitą ochronę życia poczętego[123][124]. We Włoszech (30 lipca 2009) decyzja spotkała się z ostrą krytyką Watykanu. Środek terapeutyczny jest tam poddany ograniczeniom dystrybucyjnym i musi być użyty pod nadzorem klinicznym[125]. Pierwszą pacjentką (kwiecień 2010) miała zostać 25-letnia Polka[126]. Krajami, które dotychczas nie zaaprobowały jego stosowania, pozostają m.in. Irlandia (zabieg aborcji jest tam karalny) oraz Polska (aborcja podlega ścisłym ograniczeniom)[127]. Holenderska organizacja pro-choice Women on Waves oferuje możliwość przesłania niezbędnych preparatów drogą pocztową do tych państw, gdzie ich sprzedaż jest zabroniona[128].

Aborcja farmakologiczna jest coraz częściej wybieraną opcją w wielu krajach Europy. We Francji ich odsetek sięgał w 2007 roku 49%[129]. W Anglii i Walii 52% wczesnych (poniżej 9. tygodnia) aborcji zostało dokonane tą drogą. Łącznie stanowią one 40% wszystkich zabiegów (2009)[130]. W Szwecji 85,6% aborcji do 9. tygodnia i 73,2% do 12 tygodnia było sprowokowanych farmakologicznie[131]. Przykładowe statystyki pokazują, że do 2000 roku 620 000 kobiet w Europie zastosowało mifepriston w celu usunięcia ciąży[132]. W Danii 3000–4000 na 15 000 aborcji odbyło się z użyciem mifepristonu (2005)[133].

Inne kraje

Dopuszczalność aborcji we wczesnym okresie ciąży:

     Legalna na życzenie

     Legalna ze względu na gwałt, życie matki, zdrowie, zdrowie psychiczne, czynniki socjoekonomiczne lub defekty płodu

     Legalna albo nielegalna z wyjątkiem gwałtu, życia matki, zdrowia, defektów płodu lub zdrowia psychicznego

     Nielegalna z wyjątkiem gwałtu, życia matki, zdrowia lub zdrowia psychicznego

     Nielegalna z wyjątkiem życia matki, zdrowia lub zdrowia psychicznego

     Nielegalna z wyjątkiem zagrożenia życia matki

     Nielegalna bez względu na okoliczności

     Brak informacji

Protokół aborcji farmakologicznej w Kanadzie obejmuje metotreksat i mizoprostol. Mifepriston nie został w tym celu zarejestrowany i obecnie nie jest legalnie dostępny. Od 2000 roku w różnych miastach kanadyjskich odbywały się testy kliniczne z użyciem obydwu schematów terapeutycznych, które nie wykazały różnic w ich skuteczności (mifepriston miał mieć szybszy początek działania). Rok później wstrzymano jednak postępowanie legalizacyjne, kiedy jedna z pacjentek zmarła na skutek uogólnionego zakażenia bakterią Clostridium sordellii[81].

Użycie mifepristonu w Australii zostało zakazane w 1996 roku. Pod koniec 2005 roku Senat Australii zajął się ustawą poselską, która znosiła to ograniczenie i przekazywała moc decyzyjną Therapeutic Goods Administration (TGA), instytucji odpowiedzialnej za nadzór nad środkami farmaceutycznymi. Wniosek wywołał wiele kontrowersji na terenie całego kraju. 10 lutego 2006 roku prawo zostało uchwalone i od tej pory mifepriston stał się ponownie legalnie dostępny. Aktualnie aborcje farmakologiczne są przeprowadzone na terenie klinik specjalizujących się w tej dziedzinie (kilka na każdy ze stanów). W praktyce jej dostępność jest dość ograniczona[134][135][136].

W Nowej Zelandii spółkę Istar, mającą zająć się importem preparatu, powołało do istnienia kilku lekarzy o poglądach pro-choice. Ich wniosek został zatwierdzony przez MedSafe, agencję regulującą handel lekami na terenie wyspy. Stowarzyszenie Right to Life New Zealand pozwało wówczas przedstawicieli firmy do sądu. Po przegraniu sprawy sprzedaż mifepristonu została ostatecznie zalegalizowana[137].

Próby kliniczne z mifepristonem w Chinach rozpoczęły się już w 1985 roku. Rejestrując środek w 1988 roku, Chiny stały się pierwszym państwem na świecie, który pozwolił na jego użytek. W kolejnych latach były czynione zabiegi o wykupienie praw do preparatu. Firma Russel Uclaf (ich właściciel) konsekwentnie sprzeciwiała się tym zamiarom. Wobec tego Chiny rozpoczęły niezależną produkcję preparatu. Ze względu na stosunkowo wysoki koszt (stan na 2000 rok) aborcja farmakologiczna upowszechniła się tylko na terenach miejskich, gdzie stanowiła 30–70% wszystkich zabiegów[138][139]. Raport ambasady Stanów Zjednoczonych z 2000 roku stwierdzał, że mifepriston jest stosowany na szeroką skalę w aglomeracjach miejskich od dwóch lat. Równolegle rozwija się czarny rynek, na którym kobiety mogą nielegalnie nabyć opakowania środka odsprzedawane z klinik i aptek za równowartość ok. 15 USD. Władze zaczynają się obawiać, że stosowanie mifepristonu na własną rękę może w konsekwencji przynieść wzrost wypadków medycznych związanych z brakiem odpowiedniego nadzoru[140].

Tajwan dopuścił używanie mifepristonu w 2001 roku[141]. Wietnam zawarł go zaś w swoim Narodowym Programie Zdrowia Reprodukcyjnego w 2002 roku[142]. Tylko jedno afrykańskie państwo subsaharyjskie oficjalnie popiera używanie środka – jest nim RPA, które zalegalizowało go w 2001 roku[143]. Dostępny jest również w Tunezji od 2001 roku[144] i Izraelu (1999)[145]. W Indiach aborcję farmakologiczną (określaną angielskim zwrotem Medical Termination of Pregnancy, MTP) z użyciem mifepristonu dokonuje się od 2002 roku. Wymagana jest kontrola lekarza nad zabiegiem, a za rozprowadzanie lekarstw na własny użytek grożą konsekwencje prawne[146]. Mifepriston został zarejestrowany również w Azerbejdżanie, Gruzji i Uzbekistanie w roku 2002, Gujanie i Mołdawii w 2004, w Mongolii w 2005 oraz Armenii w 2007[16][147].

Przypisy

  1. 1 2 3 4 5 Department of Chemistry, The University of Akron: Mifepristone. [dostęp 2012-01-03]. (ang.).
  2. ↑ Mifepriston (nr M8046) (ang.) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Stanów Zjednoczonych. [dostęp 2011-07-11]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 The "abortion pill": RU-486, a woman's choice. New York: Simon & Schuster, 1991. ISBN 0-671-73816-X.
    • RU 486: the pill that could end the abortion wars and why American women don't have it. Reading: Addison-Wesley, 1991. ISBN 0-201-57069-6.
    • RU 486. W: Marketing ethics : an international perspective. London: Thomson Learing, 1998, s. 155–190. ISBN 1-86152-191-X.
    • André Ulmann. The development of mifepristone: a pharmaceutical drama in three acts. „J Am Med Womens Assoc”. 55 (3 Suppl), s. 117–120, 2000. PMID: 10846319.
  4. ↑ Georges Teutsch. RU 486 development. „Science”. 246 (4933), 1989. DOI: 10.1126/science.2587990. PMID: 2587990.
    • J. Cherfas. Dispute surfaces over paternity of RU 486. „Science”. 246 (4933), 1989. DOI: 10.1126/science.2587988. PMID: 2587988.
    • D. Philibert, G. Teutsch. RU 486 development. „Science”. 246 (4943), 1990. DOI: 10.1126/science.2300819. PMID: 2300819.
    • A. Ulmann, G. Teutsch, D. Philibert. RU 486. „Scientific American”. 262 (6), s. 42–48, 1990. DOI: 10.1038/scientificamerican0690-42. PMID: 2343294.
    • Mifepristone. W: Chronicles of drug discovery. T. 3. Washington, DC: American Chemical Society, 1993, s. 1–43. ISBN 0-8412-2523-0.
    • G. Teutsch, D. Philibert. History and perspectives of antiprogestins from the chemist's point of view. „Human Reprod”. 9 (Suppl 1), s. 12–31, 1994. PMID: 7962457.
    • Mifepristone. W: Pharmaceutical manufacturing encyclopedia. Wyd. 3. Norwich, NY: William Andrew Publishing, 2007, s. 2307–2310. ISBN 1-60119-339-4.
    • Jean G. Teutsch, Germain Costerousse, Daniel Philibert, Roger Deraedt. Novel steroids. „US patent”. 4386 085, 1983-05-31.
  5. ↑ Richard Eder: Birth control: 4-day pill is promising in early test. 1982-04-20.
    • Walter Herrmann i inni, [The effects of an antiprogesterone steroid in women: interruption of the menstrual cycle and of early pregnancy], „Comptes rendus des séances de l'Académie des sciences. Série III, Sciences de la vie”, 18, 294, 1982, s. 933–938, PMID: 6814714 (fr.).
  6. ↑ Kolata, Gina: France and China allow sale of a drug for early abortion. 1988-09-24.
  7. ↑ Steven Greenhouse: Drug maker stops all distribution of abortion pill. 1988-10-27.
  8. ↑ Steven Greenhouse: France ordering company to sell its abortion drug. 1988-10-29.
  9. ↑ W. Smith. Great Britain second country to allow use of RU-486. „Plan Parent Eur”. 20 (2), 1991. PMID: 12284548.
  10. ↑ RU 486 licensed in Sweden. „IPPF Med Bull”. 26 (6), 1992. PMID: 12346922.
  11. ↑ Barry Newman. Drug dilemma: among those wary of abortion pill is maker's parent firm; Germany's Hoechst is facing pressure from Clinton to sell RU-486 in U.S. „The Wall Street Journal”, s. A1, 1993-02-22.
  12. 1 2 Katharine Q. Seelye: Accord opens way for abortion pill in U.S. in 2 years. 1994-05-17.
  13. ↑ Kolata, Gina: U.S. approves abortion pill; drug offers more privacy and could reshape debate. 2000-09-29.
  14. ↑ Stephen D. Moore, Thomas Kamm, Charles Fleming. Hoechst to seek rest of Roussel-Uclaf; expected $3.04 billion offer would add to the wave of drug-sector linkups. „The Wall Street Journal”, s. A3, 1996-12-11.
    • Matt Marshall. Hoechst offers to pay $3.6 billion for rest of Roussel. „The Wall Street Journal”, s. A8, 1996-12-11.
    • Hoechst to buy rest of Roussel. Bloomberg Business News, 1996-12-11.
  15. ↑ Bloomberg News: Pill for abortion ends production. 1997-04-09.
  16. 1 2 List of mifepristone approval. Gynuity Health Projects, 2009-11-04. [dostęp 2011-07-15]. [zarchiwizowane z tego adresu (2011-07-26)].
  17. ↑ WHO: mifepristone misoprostol. [w:] WHO Essential Medicines Library [on-line]. [dostęp 2011-07-14]. (ang.).
  18. ↑ BMJ: Środki wywołujące poronienie na liście leków podstawowych WHO. 2005-07-11. [dostęp 2011-07-14].
  19. ↑ euronews: Catholic Church issues excommunication warning after Italy approves abortion pill. 31/07/2009 19:44 CET. [dostęp 2011-07-14]. (ang.).
  20. ↑ Nordic Drugs: Welcome to Nordic Drugs. [dostęp 2011-07-14]. (ang.).
  21. 1 2 Mifegyne UK Summary of Product Characteristics (SPC). Exelgyn Laboratories, 2006-02. [dostęp 2007-03-09]. [zarchiwizowane z tego adresu (2007-09-28)].
  22. 1 2 BMJ Group: British National Formulary 61. London: #BMJ Group and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2011-03. ISBN 978-0-85369-962-0.
  23. ↑ Philip P. Pan: Chinese to Make RU-486 for U.S. Washingtonpost, 2000-10-12. [dostęp 2006-08-22]. [zarchiwizowane z tego adresu (2012-06-30)].
  24. ↑ FDA: Mifeprex (mifepristone) Information. 02/24/2010. [dostęp 2011-07-14]. (ang.).
  25. ↑ Spitz IM, Bardin CW, Benton L, et al. Early pregnancy terminations with mifepristone and misoprostol in the United States. N Engl J Med 1998;338:124–1247
  26. ↑ I.M. Spitz, C.W. Bardin, L. Benton, A. Robbins. Early pregnancy termination with mifepristone and misoprostol in the United States. „N Engl J Med”. 338 (18), s. 1241–1247, 1998. DOI: 10.1056/NEJM199804303381801. PMID: 9562577.
  27. 1 2 Jonathan S. Berek: Berek & Novak's Gynecology. Wyd. 14. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. ISBN 978-0-7817-6805-4.
  28. ↑ Schaff EA, Stadalius LS, Eisinger SH, et al. Vaginal misoprostol administered at home after mifepristone (RU486) for abortion. J Fam Pract 1997;44:353–360
  29. ↑ D. Bartz, A. Goldberg. Medication abortion. „Clin Obstet Gynecol”. 52 (2), s. 140-150, 2009. DOI: 10.1097/GRF.0b013e3181a2b026. PMID: 19407520.
  30. ↑ EA. Schaff, SL. Fielding, SH. Eisinger, LS. Stadalius i inni. Low-dose mifepristone followed by vaginal misoprostol at 48 hours for abortion up to 63 days. „Contraception”. 61 (1), s. 41-46, 2000. DOI: 10.1016/S0010-7824(99)00119-5. PMID: 10745068.
  31. ↑ Daley Suzanne: Europe Finds Abortion Pill is No Magic Cure-All. The New York Times, 2000-10-05. [dostęp 2006-09-16].
  32. ↑ Allen RH, Westhoff C, De Nonno L, et al. Curettage after mifepristone induced abortion: frequency, timing and indications. Obstet Gynecol 2001;98:101–106
  33. 1 2 Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, The Care of Women Requesting Induced Abortion: Evidence-based clinical guideline number 7, London: RCOG Press, 2004, ISBN 1-904752-06-3.
  34. ↑ ACOG practice bulletin. Clinical management guidelines of obstetrician-gynecologists. Number 67. Medical management of abortion. „Obstet Gynecol”. 4 (106), s. 871–882, październik 2005.
  35. ↑ Ricardo H. Asch i inni, Non-surgical expulsion of non-viable early pregnancy: a new application of RU 486, „Human Reproduction”, 5 (4), 1990, s. 481-483, DOI: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a137128, PMID: 2362012.
  36. ↑ D. Cabrol i inni, Induction of labor with mifepristone (RU 486) in intrauterine fetal death, „American journal of obstetrics and gynecology”, 163 (2), 1990, s. 540-542, DOI: 10.1016/0002-9378(90)91193-g, PMID: 2201190.
  37. ↑ S. Nielsen, M. Hahlin. Expectant management of first-trimester spontaneous abortion. „Lancet”. 345 (8942), s. 84-86, 1995. DOI: 10.1016/S0140-6736(95)90060-8. PMID: 7815886.
  38. ↑ S. Nielsen, M. Hahlin, J. Platz-Christensen. Randomised trial comparing expectant with medical management for first trimester miscarriages. „Br J Obstet Gynaecol”. 106 (8), s. 804-807, 1999. PMID: 10453830.
  39. ↑ G. Piaggio i inni. Meta-analysis of randomized trials comparing different doses of mifepristone in emergency contraception. „Contraception”. 68 (6), s. 447–452, 2003. DOI: 10.1016/S0010-7824(03)00142-2. PMID: 14698075.
  40. ↑ Randy E. Wertheimer. Emergency Postcoital Contraception. „American Family Physician”, 2000-11-15. American Academy of Family Physicians. [dostęp 2006-07-23].
  41. ↑ K. Gemzell-Danielsson, L. Marions. Mechanisms of action of mifepristone and levonorgestrel when used for emergency contraception. „Human Reproduction Update”. 10 (4), s. 341–348, 2004. DOI: 10.1093/humupd/dmh027. PMID: 15192056.
  42. 1 2 Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker: Goodman's & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics. Wyd. 11. The McGraw-Hill Companies, 2006. ISBN 0-07-142280-3.
  43. 1 2 N. Chabbert-Buffet, G. Meduri, P. Bouchard, I.M. Spitz. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. „Hum Reprod Update”. 11 (3), s. 293–307, 2005. DOI: 10.1093/humupd/dmi002. PMID: 15790602.
  44. ↑ Hamoda H, Ashok PW, Stalder C, et al. A randomized trial of mifepristone 10 mg and levonorgestrel for emergency contraception. Obstet Gynecol 2004;104:1307–1313.
  45. ↑ Haspells AA. Emergency contraception: a review. Contraception 1994;50:101–108
  46. ↑ David Healy. Mifepristone: an overview for Australian practice. „Australian Prescriber”. 32, s. 152–154, 2009.
  47. ↑ C. Flexner. HIV drug development: the next 25 years. „Nat Rev Drug Discov”. 6 (12), s. 959-966, 2007. DOI: 10.1038/nrd2336. PMID: 17932493.
  48. 1 2 Adrenocorticotropic Hormone; Adrenocortical Steroids and Their Synthetic Analogs; Inhibitors of the Synthesis and Actions of Adrenocortical Hormones. W: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Wyd. 11. New York: McGraw-Hill, 2006, s. 1587–1612. ISBN 0-07-142280-3.
  49. ↑ O.S. Tang, P.C. Ho. Clinical applications of mifepristone. „Gynecol Endocrinol”. 22 (12), s. 655–659, 2006. DOI: 10.1080/09513590601005946. PMID: 17162706.
  50. ↑ AControlled Trial of Mifepristone in Gulf War Veterans With Chronic Multisymptom Illness, [w:] ClinicalTrials.gov, National Institutes of Health, NCT00691067 (ang.).
  51. ↑ J.K. Belanoff, B.H. Flores, M. Kalezhan, B. Sund i inni. Rapid reversal of psychotic depression using mifepristone. „J Clin Psychopharmacol”. 21 (5), s. 516–521, 2001-10. DOI: 10.1097/00004714-200110000-00009. PMID: 11593077.
  52. ↑ Schatzberg, A.F. New approaches to managing psychotic depression. J. Clin. Psychiatry, 2003, 64(suppl 1):19–23.
  53. ↑ Koide SS. Mifepristone: auxiliary therapeutic use in cancer and related disorders. J Reprod Med 1998;43:551–560.
  54. ↑ Kettel LM, Murphy AA, Morales AJ, et al. Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU486). Fertil Steril 1996;65:23–28
  55. ↑ Kettel LM, Murphy AA, Morales AJ, et al. Preliminary report on the treatment of endometriosis with low–dose mifepristone (RU486). Am J Obstet Gynecol 1998;178:1151–1156.
  56. 1 2 J.L. Nordstrom, The antiprogestin-dependent GeneSwitch system for regulated gene therapy, Steroids 68 (2003), pp. 1085–1094.
  57. ↑ S. Unniappan, R.D. Wideman and C. Donald et al., Treatment of diabetes by transplantation of drug-inducible insulin-producing gut cells, J Mol Med 87 (2009), pp. 703–712.
  58. ↑ S.N. Oosman, A.W. Lam and G. Harb et al., Treatment of obesity and diabetes in mice by transplant of gut cells engineered to produce leptin, Mol Ther 16 (2008), pp. 1138–1145.
  59. 1 2 3 4 5 Mifeprex label. FDA, 2005-07-19. [dostęp 2006-08-22]. [zarchiwizowane z tego adresu (2005-12-12)].
  60. ↑ Questions and Answers on Mifeprex [online], www.fda.gov [dostęp 2020-10-07].
  61. ↑ Hausknecht R. Mifepristone and misoprostol for early medical abortion: 18 months experience in the United States. Contraception 2003;67:463-465.
  62. ↑ American College of Obstetricians and Gynecologists. Letter on the safety of RU 486. ACOG news release, December 7, 2004. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists, 2004. http://www.acog.org/from_home/publications/press_releases/nr12-07-04.cfm
  63. ↑ Mifeprex Medication Guide. New York, NY: Danco Laboratories, LLC.
  64. ↑ S.H. Eisinger, T. Bonfiglio, K. Fiscella, S. Meldrum and D.S. Guzick, Twelve-month safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine myomas, J Minim Invasive Gynecol 12 (2005), pp. 227–233.
  65. ↑ J.L. Carbonell Esteve, R. Acosta, B. Heredia, Y. Perez, M.C. Castaneda and A.V. Hernandez, Mifepristone for the treatment of uterine leiomyomas: a randomized controlled trial, Obstet Gynecol 112 (2008), pp. 1029–1036.
  66. ↑ B.A. Lawton i inni. Atypical presentation of serious pelvic inflammatory disease following mifepristone-induced abortion. „Contraception”. 73 (4), s. 431–432, 2006. DOI: 10.1016/j.contraception.2005.09.003. PMID: 16531180.
  67. ↑ J. Steinauer, EA. Pritts, R. Jackson, AF. Jacoby. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata. „Obstet Gynecol”. 103 (6), s. 1331-6, Jun 2004. DOI: 10.1097/01.AOG.0000127622.63269.8b. PMID: 15172874.
  68. ↑ E.D. Levens, C. Potlog-Nahari and A.Y. Armstrong et al., CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled trial, Obstet Gynecol 111 (2008), pp. 1129–1136.
  69. ↑ IM. Spitz, SM. Grunberg, N. Chabbert-Buffet, T. Lindenberg i inni. Management of patients receiving long-term treatment with mifepristone. „Fertil Steril”. 84 (6), s. 1719-26, Dec 2005. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2005.05.056. PMID: 16359971.
  70. ↑ L.K. Nieman, The proof of evidence: ulipristal acetate phase 2 clinical trials 8th Congress of the European Society of Gynecology (2009) [Abstract: Rome, 9-13 September]
  71. ↑ Margaret M. Gary, Donna J. Harrison: Analysis of Severe Adverse Events Related to the Use of Mifepristone as an Abortifacient. The Annals of Pharmacology, 2005-12. [dostęp 2006-09-14]. [zarchiwizowane z tego adresu (2007-09-28)].
  72. ↑ I.M. Orioli, E.E. Castilla. Epidemiological assessment of misoprostol teratogenicity. „BJOG”. 107 (4), s. 519–523, 2000. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2000.tb13272.x. PMID: 10759272.
  73. ↑ S.H. Eisinger, S. Meldrum, K. Fiscella, H.D. le Roux and D.S. Guzick, Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata, Obstet Gynecol 101 (2003), pp. 243–250.
  74. ↑ F.M. Horne and D.L. Blithe, Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences, Hum Reprod Update 13 (2007), pp. 567–580.
  75. ↑ G.L. Mutter, C. Bergeron and L. Deligdisch et al., The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators, Mod Pathol (2008)
  76. ↑ F. Lakha, P.C. Ho and Z.M. Van der Spuy et al., A novel estrogen-free oral contraceptive pill for women: multicentre, double-blind, randomized controlled trial of mifepristone and progestogen-only pill (levonorgestrel), Hum Reprod 22 (2007), pp. 2428–2436.
  77. ↑ D.T. Baird, A. Brown, H.O. Critchley, A.R. Williams, S. Lin and L. Cheng, Effect of long-term treatment with low-dose mifepristone on the endometrium, Hum Reprod 18 (2003), pp. 61–68.
  78. ↑ R.S. Newfield, I.M. Spitz, C. Isacson and M.I. New, Long-term mifepristone (RU486) therapy resulting in massive benign endometrial hyperplasia, Clin Endocrinol (Oxf) 54 (2001), pp. 399–404.
  79. 1 2 Cohen AL, Bhatnagar J. Toxic shock associated with Clostridium sordellii and Clostridium perfringens after medical and spontaneous abortion. „Obstet Gynecol”. (5) (110), s. 1027–33, Obstet Gynecol. 2007 Nov;110(5):1027-33.. (ang.).
  80. ↑ Elissa Meites et al. Fatal Clostridium sordellii Infections after Medical Abortions. „N Engl J Med”, s. 1382–1383, 2010-09-30. (ang.).
  81. 1 2 Jennifer Laliberte: Still no mifepristone for Canada: is it safe?. National Review of Medicine, 2005-09-30. [dostęp 2006-09-16].
  82. ↑ Michael F. Greene, M.D. Fatal Infections Associated with Mifepristone-Induced Abortion. „N Engl J Med”, s. 2317–2318, N Engl J Med 2005; 353:2317-2318December 1, 2005. (ang.).
  83. ↑ P. van der Schoot, Treatment with mifepristone (RU486) and oestradiol facilitates the development of genital septic disease after copulation in female rats, Hum Reprod 7 (1992), pp. 601–605.
  84. ↑ RP. Miech. Pathophysiology of mifepristone-induced septic shock due to Clostridium sordellii. „Ann Pharmacother”. 39 (9), s. 1483-1488, 2005. DOI: 10.1345/aph.1G189. PMID: 16046483.
  85. ↑ A.S. Tait, M. Dalton, B. Geny, F. D'Agnillo, M.R. Popoff and E.M. Sternberg, The large clostridial toxins from Clostridium sordellii and C. difficile repress glucocorticoid receptor activity, Infect Immun 75 (2007), pp. 3935–3940.
  86. ↑ C. Fiala and K. Gemzel-Danielsson, Review of medical abortion using mifepristone in combination with a prostaglandin analogue, Contraception 74 (2006), pp. 66–86.
  87. ↑ M. Fjerstad, J. Trussell, I. Sivin, E.S. Lichtenberg and V. Cullins, Rates of serious infection after changes in regimens for medical abortion, N Engl J Med 361 (2009), pp. 145–151.
  88. 1 2 Black Box RX: Mifepristone. 2011-06. [dostęp 2011-07-14]. (ang.).
  89. 1 2 Estrogens and Progestins. W: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Wyd. 11. New York: McGraw-Hill, 2006, s. 1541–1571. ISBN 0-07-142280-3.
  90. 1 2 C. Fiala, K. Gemzel-Danielsson. Review of medical abortion using mifepristone in combination with a prostaglandin analogue. „Contraception”. 74 (1), s. 66–86, 2006. DOI: 10.1016/j.contraception.2006.03.018. PMID: 16781264.
  91. ↑ Steroids. 2003 Nov;68(10-13):1053-9. Effects of onapristone on postmenopausal endometrium. Cameron ST, Glasier AF, Narvekar N, Gebbie A, Critchley HO, Baird DT
  92. ↑ J Pharmacokinet Biopharm. 1997 Dec;25(6):647-72. Antiprogestin pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism: implications for their long-term use. Jang GR, Benet LZ
  93. ↑ P.H. Giangrande and D.P. McDonnell, The A and B isoforms of the human progesterone receptor: two functionally different transcription factors encoded by a single gene, Recent Prog Horm Res 54 (1999), pp. 291–313
  94. ↑ B. Mulac-Jericevic and O.M. Conneely, Reproductive tissue selective actions of progesterone receptors, Reproduction 128 (2004), pp. 139–146.
  95. ↑ J.C. Condon, D.B. Hardy, K. Kovaric and C.R. Mendelson, Up-regulation of the progesterone receptor (PR)-C isoform in laboring myometrium by activation of nuclear factor-kappaB may contribute to the onset of labor through inhibition of PR function, Mol Endocrinol 20 (4) (2006), pp. 764–775.
  96. ↑ O. Heikinheimo, R. Kekkonen, P. Lahteenmaki. The pharmacokinetics of mifepristone in humans reveal insights into differential mechanisms of antiprogestin action. „Contraception”. 68 (6), s. 421–426, 2003. DOI: 10.1016/S0010-7824(03)00077-5. PMID: 14698071.
  97. 1 2 Contraception Volume 82, Issue 5, November 2010, Pages 442-452 doi:10.1016/j.contraception.2009.12.012 Mifepristone: where do we come from and where are we going?: Clinical development over a quarter of a century Irving M. Spitz
  98. ↑ K. Clark i inni, Mifepristone-induced cervical ripening: structural, biomechanical, and molecular events, „American Journal of Obstetrics and Gynecology”, 5, 194, 2006, s. 1391–1398, DOI: 10.1016/j.ajog.2005.11.026, PMID: 16647925.
  99. ↑ Danco Laboratories: Mifeprex US prescribing information. 2005. [dostęp 2007-03-09]. [zarchiwizowane z tego adresu (2005-12-11)].
  100. ↑ M. Klitsch. Antiprogestins and the abortion controversy: a progress report. „Fam Plann Perspect”. 23 (6), s. 275–282, 1991. DOI: 10.2307/2135779. PMID: 1786809.
  101. ↑ Nancy Gibbs: The Pill Arrives. CNN, 2000-10-02. [dostęp 2006-09-20].
  102. ↑ Tamar Lewin: Clinical Trials Giving Glimpse of Abortion Pill. The New York Times, 1995-01-30. [dostęp 2006-09-20].
  103. ↑ Tamar Lewin: Lawsuits' Settlement Brings New Hope for Abortion Pill. The New York Times, 1997-11-13. [dostęp 2006-09-16].
  104. ↑ Sharon Lerner: RU Pissed Off Yet?. Village Voice, 2000-08. [dostęp 2006-09-16]. [zarchiwizowane z tego adresu (2006-11-07)].
  105. ↑ FDA approval letter for Mifepristone. U.S. Gov, 2000-09-28. [dostęp 2006-09-16].
  106. ↑ Medication Abortion in the United States: Mifepristone Fact Sheet. Gynuity Health Projects, 2005.
  107. ↑ Karen Pazol i inni, Abortion surveillance — United States, 2007, „MMWR Surveill Summ.”, 1, 60, 2011, s. 1–44, PMID: 21346710.
  108. ↑ Rachel K. Jones, Kathryn Kooistra. Abortion incidence and access to services in the United States, 2008. „Perspect Sex Reprod Health.”. 43 (1), s. 41–50, 2011-03. DOI: 10.1363/4304111. PMID: 21388504. Rob Stein: Decline in U.S. abortion rate stalls. 2011-01-11.
  109. ↑ Mary Fjerstad, James Trussell, Irving Sivin, E. Steve Lichtenberg i inni. Rates of serious infection after changes in regimens for medical abortion. „N Engl J Med.”. 361 (2), s. 145–151, 2009. DOI: 10.1056/NEJMoa0809146. PMID: 19587339.
  110. ↑ Guttmacher Institute: Facts on Induced Abortion in the United States. 2011-05. [dostęp 2011-07-14]. [zarchiwizowane z tego adresu (2007-10-13)]. (ang.).
  111. ↑ Rob Stein: As Abortion Rate Drops, Use of RU-486 Is on Rise. 2008-01-22. [dostęp 2011-07-14]. (ang.).
  112. ↑ Janet Woodcock: Testimony on RU-486. [w:] Committee on Government Reform, House of Representatives [on-line]. FDA, 2006-05-12. [dostęp 2006-08-19].
  113. ↑ Paige Comstock Cunningham, Leanne McCoy, Clarke D. Ferguson: Citizen Petition to the U.S. Food and Drug Administration. Americans United for Life, 1995-02-28. [dostęp 2006-09-20].
  114. ↑ Margaret Talbot: The Little White Bombshell. The New York Times, 1999-07-11. [dostęp 2006-09-20].
  115. ↑ Abortion Foes To Boycott Drugs (Altace) Made By RU-486 Manufacturer. The Virginia Pilot, 1994-07-08. [dostęp 2006-09-15].
  116. ↑ Stan Guthrie: Counteroffensive Launched on RU-486. Christianity Today, 2001-06-11. [dostęp 2006-09-20].
  117. ↑ Gina Kolata: Death at 18 Spurs Debate Over a Pill For Abortion. The New York Times, 2003-09-24. [dostęp 2006-09-20].
  118. ↑ The Library of Congress: Bill Summary & Status. [dostęp 2011-07-14]. [zarchiwizowane z tego adresu (2010-12-20)]. (ang.).
  119. 1 2 John L. Allen: Abortion debates rock Germany: introduction of abortion pill exacerbates controversy. National Catholic Reporter, 1999-02-12. [dostęp 2006-09-14].
  120. ↑ Death Toll Rises to 11 Women. Australians Against RU-486, 2006. [dostęp 2006-09-20].
  121. ↑ Annette MacDonald: RU-486: A Dangerous Drug. The Vancouver Sun, 1992. [dostęp 2006-08-22].
  122. ↑ S. Christin-Maitre, P. Bouchard, I.M. Spitz. Medical termination of pregnancy. „N Engl J Med”. 342 (13), s. 946–956, 2000. DOI: 10.1056/NEJM200003303421307. PMID: 10738054.
  123. ↑ CanadaHun: Tablettás abortusz miatt utaznak Ausztriába a nők. 2009. február 23. hétfő, 12:24. [dostęp 2011-07-15].
  124. ↑ RZ / PAP: Prezydent Węgier podpisał kontrowersyjną konstytucję. 25 kwietnia 2011 (14:33). [dostęp 2011-07-15].
  125. ↑ BBC News: Abortion pill approved in Italy. 2009-07-31. [dostęp 2009-07-31].
  126. ↑ Monika Zakrzewska: Pierwszą pigułkę aborcyjną we Włoszech przyjęła... Polka. 2010-05-03 (17:20). [dostęp 2011-07-14].
  127. ↑ Peter S. Green: ARocky Landfall for a Dutch Abortion Boat. The New York Times, 2003-06-24. [dostęp 2006-09-16].
  128. ↑ Women on Waves: Jak mogę usunąć ciążę?. 2011-07-03 (00:08). [dostęp 2011-07-14].
  129. ↑ Annick Vilain: Voluntary terminations of pregnancies in 2007. DREES, Ministry of Health, 2009-12. [dostęp 2010-06-09]. [zarchiwizowane z tego adresu (2010-03-31)].
  130. ↑ Abortion Statistics, year ending December 2009. Information Services Division (ISD), NHS National Services Scotland, 2010-05-25. [dostęp 2010-06-09].
  131. ↑ Induced Abortions 2010. National Board of Health and Welfare, Sweden, 2010-05-12. [dostęp 2010-06-09]. [zarchiwizowane z tego adresu (2011-07-27)].
  132. ↑ FDA Approves Mifepristone for the Termination of Early Pregnancy. FDA press release/US Gov, 2000. [dostęp 2009-04-27].
  133. ↑ The abortion pill Mifegyne tested for adverse reactions. Danish Medicines Agency, 2005-07-27. [dostęp 2006-09-20].
  134. ↑ Marie Stopes International Australia – Medical Abortion. 2010. [dostęp 2010-12-15]. [zarchiwizowane z tego adresu (2010-11-22)].
  135. ↑ Abortion pill – RU486 (mifepristone). Better Health Channel Victoria, 2010-07. [dostęp 2010-12-15]. [zarchiwizowane z tego adresu (2010-08-14)].
  136. ↑ de Costa CM: Australia: Obtaining mifepristone. 2007-09-18. [dostęp 2011-07-14]. (ang.).
  137. ↑ Sparrow MJ. Awoman's choice. „Aust NZ J Obstet Gynaecol”. 44 (2), s. 88–92, 2004. DOI: 10.1111/j.1479-828X.2004.00190.x. PMID: 15089829.
  138. ↑ A. Ulmann. The development of mifepristone: a pharmaceutical drama in three acts. „J Am Med Women's Assoc”. 55 (3 Suppl), s. 117–120, 2000. PMID: 10846319.
  139. ↑ S. Wu. Medical abortion in China. „J Am Med Women's Assoc”. 55 (3 Suppl), s. 197–199, 204, 2000. PMID: 10846339.
  140. ↑ Family planning in China: RU-486, abortion, and population trends. U.S. Embassy Beijing, 2000. [dostęp 2006-09-14].
  141. ↑ E.M. Tsai, C.H. Yang, J.N. Lee. Medical abortion with mifepristone and misoprostol: a clinical trial in Taiwanese women. „J Formos Med Assoc”. 101 (4), s. 277–282, 2002. PMID: 12101864.
  142. ↑ B. Ganatra, M. Bygdeman, D.V. Nguyen, M.L. Vu i inni. From research to reality: the challenges of introducing medical abortion into service delivery in Vietnam. „Reprod Health Matters”. 12 (24), s. 105–113, 2004. DOI: 10.1016/S0968-8080(04)24022-8. PMID: 15938163.
  143. ↑ Medical Abortion-Implications for Africa. Ipas, 2003. [dostęp 2006-09-16]. [zarchiwizowane z tego adresu (2007-09-28)].
  144. ↑ S. Hajri. Medication abortion: the Tunisian experience. „Afr J Reprod Health”. 8 (1), s. 63–69, 2004. DOI: 10.2307/3583307. PMID: 15487615.
  145. ↑ E.E. Baulieu, D.S. Seidman, S. Hajri, Mifepristone (RU486) and voluntary termination of pregnancy: enigmatic variations or anecdotal religion-based attitudes?, „Human Reproduction (Oxford, England)”, 16 (10), 2001, s. 2243–2244, DOI: 10.1093/humrep/16.10.2243, ISSN 0268-1161, PMID: 11574524 [dostęp 2022-08-27].
  146. ↑ Mifepristone can be sold only to approved MTP Centres: Rajasthan State HRC. Indian Express Health Care Management, 2000. [dostęp 2011-07-15]. [zarchiwizowane z tego adresu (2012-01-24)].
  147. ↑ Medication Abortion. Ibis, 2002. [dostęp 2006-09-19]. [zarchiwizowane z tego adresu (2006-11-04)].

Bibliografia

Książki:

  • Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker: Goodman's & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics. Wyd. 11. The McGraw-Hill Companies, 2006. ISBN 0-07-142280-3.
  • Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger: Farmakologia i Toksykologia Mutschlera. MedPharm, 2010. ISBN 978-83-60466-81-0.
  • British National Formulary 61. London: BMJ Group and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, marzec 2011. ISBN 978-0-85369-962-0.
  • Jonathan S. Berek: Berek & Novak's Gynecology. Wyd. 14. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. ISBN 978-0-7817-6805-4.
  • F. Gary Cunningham, Kenneth J. Leveno i inni: Williams Obstetrics. Wyd. 23. The McGraw-Hill Companies, 2010. ISBN 978-0-07-149701-5.
  • Francis J. Beckwith: Defending life. Cambridge University Press, 2007. ISBN 978-0-511-33430-6.
  • ACOG practice bulletin. Clinical management guidelines of obstetrician-gynecologists. Number 67. Medical management of abortion. „Obstet Gynecol”. 4 (106), s. 871–882, październik 2005. 

Przeglądy systematyczne Cochrane Collaboration z udziałem mifepristonu:

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.