Choroby genetyczne

(hemofilia, fenyloketonuria, zespół Downa, anemia sierpowata)




Hemofilia
Choroba ta objawia się zmniejszoną krzepliwością krwi. Chore szczenięta wykazują symptomy hemofilii w wieku od 6 tygodni do 3 miesięcy. Objawy, które można zauważyć to kulawizna (krwawienie w stawach), podskórne opuchlizny, paraliż kończyn. Często wady te mogą okazać się śmiertelne dla hemofilicznych szczeniąt.

Hemofilia u psów, jak i u człowieka, jest uwarunkowana obecnością recesywnego genu sprzężonego z płcią. Ponieważ szczenięta hemofiliczne rzadko dożywają wieku rozpłodowego, zwykłym typem kojarzenia dającego osobniki chore jest kojarzenie zdrowego samca z samicą nosicielką. Odpowiedzialni hodowcy tego nie robią (w końcu chcemy mieć zdrowe szczeniaki a nie chore biedaki...).

W badaniach laboratoryjnych czas potrzebny di krzepnięcia krwi psów hemofilicznych waha się od 22 do 40 minut, gdzie u normalnych psów 2.8 do 6.3 minut. Nie trzeba być lekarzem aby wiedzieć co może się stać ze szczenięciem, który np. zostanie pogryziony lub się skaleczy a jest chory na hemofilie... Może się po prostu wykrwawić...

Dziedziczenie hemofilii
Jest normalnym, że zastanawiamy się, skąd ta choroba się wzięła, a szczególnie wtedy gdy nikt wcześniej nie chorował na hemofilię w rodzinie. Nie zależy to przecież od stresów, alkoholu, leków zażywanych w czasie ciąży, czy też niewłaściwego zachowania. Jest to choroba dziedziczna, tak jak wrodzone są kolor włosów, czy oczu. Może się ona także pojawić samoistnie wtedy nawet, gdy nikt wcześniej nie chorował na nią w rodzinie. Na hemofilię w większości choruje płeć męska. Ale jak to się dzieje, że tylko niektórzy mężczyźni dziedziczą ją ?
Nasze wrodzone cechy są zapisane w genach. W jądrach każdej komórki naszego ciała znajduje się od 50 do 100 tysięcy genów popakowanych w 46 specjalnych strukturach zwanych chromosomami. Geny są biochemicznym zwierciadłem naszego organizmu. Produkują one instrukcje, które wpływają na funkcjonowanie naszych organów, decydują jak będą rosnąć kości, jak będziemy wyglądać, jacy będziemy wysocy. Tymi instrukcjami są białka, które kierują większością procesów zachodzących w ludzkim organizmie, w tym i krzepnięciem krwi.
Chromosomy, a przez to większość genów występuje w parach. 46 chromosomów to 22 pary chromosomów autosomalnych i 1 para chromosomów płciowych, zwanych tak dlatego, że zawierają informację decydującą o płci. Gen odpowiedzialny za powstanie hemofilii znajduje się na chromosomie X. W związku z tym, choroby takie, jak hemofilia spowodowane defektami chromosomu płciowego X, wykazują bardzo specyficzny sposób dziedziczenia i występowania.

Poczęcie dziecka następuje w momencie połączenia się komórek rozrodczych plemnika i komórki jajowej. Te komórki rozrodcze posiadają tylko po jednym chromosomie z danej pary. Komórka jajowa mamy ma tylko 23 chromosomy, które decydują o połowie jej cech, plemnik taty oczywiście też 23 chromosomy, które warunkują za jego indywidualne cechy. Połączenie tych dwóch komórek mających po 23 chromosomy daje jedną mającą komplet 46 chromosomów. Komórka ta dzieli się na wiele następnych tworząc embrion, a z czasem płód. Każda komórka maleństwa zawiera te powstałe 46 chromosomów. Ponieważ mama jak wszystkie kobiety posiada dwa chromosomy X, każda komórka jajowa będzie zawierała chromosom X, podczas gdy plemnik albo chromosom X albo Y. Mama zawsze daje potomstwu chromosom X, wobec tego płeć dziecka będzie zależała od plemnika taty. Dziewczynka się urodzi wtedy, gdy tata odda swój chromosom X, a chłopiec wtedy, gdy będzie to chromosom Y.

Gen odpowiadający za produkcję czynnika VIII i IX znajduje się na chromosomie X. Jego defekt powoduje powstawanie nieprawidłowej instrukcji i krew nie krzepnie prawidłowo. Matka będąca nosicielką posiada nieprawidłowy jeden gen, ale drugi jest prawidłowy. Ten drugi produkuje prawidłową instrukcję krzepnięcia krwi i przejmuje „obowiązki” uszkodzonego. To dlatego matka nosicielka ma prawidłową krzepliwość, a jednocześnie może przekazać hemofilię swoim dzieciom.
Chłopczyk, który otrzymał chromosom X od swojej mamy nosicielki, będzie niestety chorował na hemofilię. Postać hemofilii - ciężka, umiarkowana, łagodna jest także zależna od stopnia uszkodzenia genu. Poziom czynnika syna nie zmieni się w ciągu życia, a jego bracia, wujkowie i kuzyni będą również wykazywać podobny stopień niedoboru.
Gdy syn dorośnie i będzie miał dzieci, przekaże on im swój chromosom X lub Y. Każdy jego chromosom X zawiera nieprawidłowy gen, dlatego wszystkie córki chorego na hemofilię będą nosicielkami. Każdy chromosom Y jest prawidłowy, wobec tego wszyscy jego synowie będą zdrowi. Jeśli będzie miał on tylko synów - hemofilia zniknie bezpowrotnie z rodziny. W bardzo rzadkich przypadkach, tata z hemofilią, gdy ożeni się z nosicielką może mieć córkę chorującą na hemofilię, ponieważ istnieje prawdopodobieństwo, iż odziedziczy ona obydwa nieprawidłowe geny.
W przybliżeniu połowa komórek jajowych mamy nosicielki będzie posiadało prawidłowy chromosom X podczas, gdy druga połowa ma nieprawidłowy gen czynnika VIII. Dlatego też mama nosicielka, jeśli urodzi syna, będzie miała 50% prawdopodobieństwo, iż syn będzie miał hemofilię, natomiast w przypadku córki, to podobnie, prawdopodobieństwo, iż będzie ona nosicielką wynosi 50%.
Oczywiście nie oznacza to, że matka nosicielka będzie miała dokładnie np 2 synów zdrowych, 2 synów z hemofilią. Jest to tylko 50 - procentowe prawdopodobieństwo. Może się zdarzyć, iż urodzi się 3 synów zdrowych, jak również 3 synów chorych. Istnieje możliwość wykonania badań prenatalnych w celu wykrycia przed narodzeniem hemofilii u syna.
Chociaż hemofilia jest chorobą dziedziczną, to w 33% przypadków nie stwierdza się żadnych przypadków hemofilii w obecnej rodzinie, jak i wśród przodków. W takich przypadkach zwanych „spontanicznymi” nagłe pojawienie się hemofilii jest spowodowane mutacją u matki przez co staje się nosicielką, bądź też mutacją u syna.
Objawy
Objawy hemofilii zależą od stopnia niedoboru czynnika krzepnięcia. Stopnie te podzielono na trzy postacie hemofilii. Istnieją postacie ciężka, umiarkowana i łagodna. Te trzy postacie i ich obraz jest ściśle uzależniony od aktywności czynników VIII lub IX. Należy sobie uzmysłowić różnię między poziomem czynnika, a jego aktywnością. Często myśli się, że np. ciężka postać hemofilii oznacza brak lub minimalną ilość danego czynnika. Chory na hemofilię może mieć prawidłową ilość czynnika krzepnięcia we krwi, ale ze względu na defekt jego struktury i funkcji nie wykonuje on swoich czynności. Dlatego mówi się o jego aktywności.
*Chory z ciężką postacią hemofilii ma aktywność danego czynnika mniejszą niż 1 %.
*Chory z umiarkowaną postacią ma aktywność między 1 a 5 %.
*Chory z łagodną postacią ma aktywność między 5 a 50 %.


Tabela 1. Postacie hemofilii
Postać kliniczna Aktywność czynnika krzepnięcia Samoistne wylewy
Ciężka < 1% Częste
Umiarkowana 1- 5% Okazjonalne
Łagodna 5- 50% Bardzo rzadko

Wśród populacji ludzi zdrowych aktywność ta waha się między 50 % a 150-180 %. Wyższa aktywność czynnika często występuje u kobiet w ciąży, u osób, które wykonywały duży wysiłek. Osoby z aktywnością pomiędzy 25% a 50 % najczęściej nie wykazują żadnych objawów skazy krwotocznej. Może to jednak wskazywać np. na chorobę von Willebranda. Ciężkość hemofilii raz określona zazwyczaj się nie zmienia: jeśli dziecku zdiagnozowano daną postać, to będzie ją miało do końca życia, aczkolwiek zdarzają się wyjątki.
Najważniejszą cechą ciężkiej postaci hemofilii są krwawienia powstające samoistnie, bez wyraźnego urazu. W postaci umiarkowanej i łagodnej krwawienia są następstwem ewidentnego urazu. Zazwyczaj, chociaż nie zawsze, w ciężkiej postaci wylewy są częstsze niż w pozostałych. Przeciętnie w ciężkiej postaci chorym przetacza się preparaty raz w tygodniu (około 50 w roku), aczkolwiek może się zdarzyć nawet 100 infuzji w roku. W umiarkowanej postaci to około 1 - 2 przetoczenia w miesiącu (10 - 30 infuzji w roku). W postaci łagodnej jest to podobna ilość co w umiarkowanej lub mniejsza. Oczywiście zawsze istnieją wyjątki od reguły: krwawienia mogą pojawiać się częściej lub rzadziej od podanych powyżej.

I tak znane są przypadki, że chorzy z łagodną postacią nie muszą w ogóle otrzymywać infuzji z wyjątkiem zabiegów operacyjnych lub stomatologicznych. W łagodnej postaci występują duże wahania aktywności czynnika, dlatego też objawy choroby mogą się różnić w różnych okresach. Generalnie należy stwierdzić, iż nie pojawiają się tu samoistne krwawienia. Mogą się jednak zdarzać wylewy dostawowe i domięśniowe, jak w ciężkiej postaci, ale tylko po określonych urazach. Ma to miejsce wtedy, gdy spada aktywność czynnika.
Liczba przetoczeń w ciężkiej postaci może przerażać, należy jednak pamiętać, iż jest to liczba przetoczeń, a nie liczba wylewów. Liczba ta zależy od indywidualnych cech, aktywności fizycznej, siły mięśni i sprawności stawów chorego. Także w ciężkiej postaci ilość krwawień jest różna u poszczególnych chorych. Część chorych otrzymuje koncentraty czynnika profilaktycznie, bądź też ma wykonywane zabiegi chirurgiczne, co też podwyższa ilość infuzji. Chory z umiarkowaną postacią może mieć 15 przetoczeń rocznie, ale może też mieć 5, począwszy od nieznośnych, uporczywych krwawień z jamy ustnej, aż do wylewów dostawowych.

Leczenie krwawienia
Co należy zrobić, żeby zatamować krwawienie ? Kiedy należy rozpocząć leczenie ? Terapia hemofilii polega na uzupełnieniu brakującego czynnika VIII lub IX w odpowiedniej dawce. Podany dożylnie czynnik wchodzi w reakcję z pozostałymi prawidłowo funkcjonującymi i dochodzi do wytworzenia mocnego skrzepu. Chory wtedy powraca do zdrowia. Szybkość cofania się wylewu, czy krwawienia zależy od rozmiaru i ciężkości urazu. Rodzice, a później sam chory musi wiedzieć jaką ma hemofilię i jaki jest niedobór brakującego czynnika, ponieważ te informacje określają sposób leczenia.

Chorzy z hemofilią A będą mieli podawane koncentraty czynnika VIII lub krioprecypitat, z hemofilią B koncentrat czynnika IX. Obecnie nowoczesne i prawidłowe leczenie hemofilii A i B polega na podawaniu dożylnie koncentratów czynników krzepnięcia. Koncentraty występują w postaci suchego proszku, który przed podaniem rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, najczęściej w wodzie bidestylowanej lub podobnej. Jest on bardzo wygodny, szybki i prosty w użyciu.
Jest wiele rodzajów koncentratów i spora liczba firm oferujących swoje produkty. W Polsce jak na razie nie ma możliwości dowolnego wyboru przez rodziców lub chorego rodzaju preparatu. W razie wylewu chory musi się udać do najbliższego referencyjnego ośrodka zajmującego się leczeniem hemofilii. Tam lekarz podaje taki preparat jaki aktualnie szpital posiada.
Podczas procesu produkcyjnego koncentraty czynnika są dzielone na odpowiednie dawki, zamrażane, liofilizowane, czyli przekształcane w formę białego proszku i umieszczane w małych sterylnych buteleczkach. Powinny one mieć ulotkę, z którą się należy dokładnie zapoznać. Jeśli nie są w nią wyposażone, to wtedy wszystkie informacje odnośnie tych leków należy uzyskać od lekarza. Powinien on wyjaśnić wszelkie niejasności.
Można być zaskoczonym tak małymi rozmiarami koncentratów tym bardziej, że dobrze wiemy jak dużą ilość krioprecypitatu lub w przeszłości osocza należało przetoczyć. W przypadku osocza, czy nawet krioprecypitatu, niekiedy nie było możliwe przetoczenie odpowiedniej i należytej jego ilości. Koncentraty poza innymi zaletami mają także i taką, iż można podać bardzo duże dawki czynnika w bardzo małej objętości. Wtedy przetoczenie pełnej wymaganej dawki nie jest problemem.

Ponieważ czynniki są koncentratami, przed podaniem dożylnym należy je zmieszać lub rozpuścić w odpowiednim rozpuszczalniku. Po rozpuszczeniu koncentratu i napełnieniu nim strzykawki można go podawać dożylnie przy pomocy najlepiej specjalnej igły, zwanej motylkiem. Koncentratów nie wolno podawać domięśniowo lub podskórnie, tak jak np surowicę przeciw tężcowi, czy szczepionki. Może on być tylko wstrzykiwany bezpośrednio do żyły. Podaje się go w całości, aż do opróżnienia strzykawki i usunięcia igły z żyły.
Działanie czynnika rozpoczyna się natychmiast po jego podaniu, jednakże pozostaje on obecny we krwi tylko przez pewien czas. U ludzi z prawidłową krzepliwością, czynnik jest ciągle produkowany w wątrobie, stamtąd uwalniany do krwi, gdzie spełnia swoją funkcję, a następnie zostaje degradowany i naturalnie rozkładany. Zdrowy organizm musi przez cały czas uzupełniać produkcję czynnika ponieważ krąży on we krwi przez krótki czas. Niekiedy, szczególnie nieświadomi rodzice myślą, że wystarczy przetoczyć krew od zdrowego człowieka i organizm ich syna będzie już produkował czynnik. Niestety, organizm chorego na hemofilię nie potrafi produkować czynnika.
Degradacja czynnika w krążącej krwi oznacza, że jej zdolność krzepnięcia stopniowo wygasa w określonym czasie i zanika całkowicie. To dlatego poziom czynnika jest ciągle uzupełniany mimo, że nie potrzebujemy go przez większość czasu. Czynnik ulega degradacji u każdego, także u zdrowych jak i u chorych na hemofilię po podaniu preparatu. Czas działania czynnika jest oceniany przy pomocy „okresu półtrwania”. Jest to czas, po którym traci on połowę swojej aktywności. Okres półtrwania czynnika VIII wynosi około 12 godzin. Oznacza to, że w momencie wstrzyknięcia jego aktywność wynosi 100 %, a po 12 godzinach zmniejsza się do 50 %. Po kolejnych 12 godzinach utraci on znów 50 %, czyli że w sumie po 24 godzinach jego aktywność będzie wynosiła tylko 25 %. I tak, po każdych 12 godzinach będzie on tracił 50 % aktywności. Czynnik IX posiada dłuższy okres półtrwania, wynosi on około 24 godziny. Aby utrzymać przez dłuższy czas zdolność krzepnięcia krwi u chorego na hemofilię, w przypadku większego wylewu, należy podawać czynnik przez kilka dni w celu uzupełnienia degradowanego czynnika.


Fenyloketonuria - Choroba genetyczna spowodowana mutacją pojedynczego genu i polegająca na zaburzeniach w przemianie aminokwasu fenyloalaniny do innego aminokwasu, tyrozyny. Gromadzące się w organizmie toksyczne produkty rozkładu fenyloalaniny uszkadzają rozwijający się układ nerwowy chorego dziecka, prowadząc do upośledzenia umysłowego. Dlatego niemowlęta, u których wykryto fenyloketonurię, przechodzą na dietę składającą się z pokarmów i napojów zawierających minimalne ilości fenyloalaniny. Taka dieta zapobiega uszkodzeniom układu nerwowego, ale w tym celu musi być stosowana przynajmniej do osiemnastego roku życia, a niektórzy twierdzą, że nawet przez całe życie.

Niedokrwistość sierpowata, anemia sierpowata, drepanocytoza
Wywołana mutacją genową ciężka choroba wrodzona. Mutacja pojedynczych nukleotydów w genie kodującym łańcuch β-globiny doprowadza do zmiany jednego z aminokwasów łańcucha na inny co powoduje zmianę struktury pierwszorzędowej hemoglobiny. Cząsteczki hemoglobiny zawierające nieprawidłowy łańcuch mają niższe powinowactwo do tlenu a erytrocyty z taką hemoglobiną (nazywaną HbS) przyjmują sierpowaty kształt. Odkształcone erytrocyty pękają zatykając naczynia krwionośne.
Choroba ta występuje częściej u Mulatów i Murzynów, rzadko u dzieci i niemowląt. U chorych wraz z wiekiem liczba krwinek sierpowatych wzrasta doprowadzając, u ludzi posiadających dwie kopie zmutowanego genu, do śmierci (homozygoty HbSS). Ludzie posiadający jedną kopię zmutowanego genu (heterozygoty HbS) wykazują objawy choroby. Chorzy na anemię sierpowatą są odporni na malarię.
Brak specyficznego leczenia, zapobieganie zakażeniom wyzwalającym hemolizę i powstawanie zatorów opóźnia rozwój choroby.

Zespół Downa
Mongolizm, jedna z najlepiej poznanych nieprawidłowości chromosomalnych (aberracje chromosomowe) objawiająca się nadliczbowym chromosomem pary 21 - trisomia 21.
Nazwa pochodzi od objawów klinicznych: zmarszczki nakątnej, fałdu powiekowego, skośnego ustawienia szpary powiekowej nadającego twarzy wygląd przypominający rysy rasy mongolskiej.
Charakterystyczne cechy: niedorozwój umysłowy, płaska twarz szeroki grzbiet nosa, duży przeważnie wystający z ust język, zniekształcone uszy, zaokrąglona głowa, podniebienie gotyckie (wysoko sklepione), zahamowany wzrost, wiotkość mięśni i więzadeł stawowych, szerokie, krótkie dłonie, brak II paliczka V palca rąk, małpia bruzda i zaburzenia linii papilarnych, często wady wrodzone serca i niedorozwój narządów płciowych.
Prawdopodobieństwo urodzenia dziecka dotkniętego mongolizmem zależy w dużym stopniu od wieku matki, zwiekszając się z liczbą lat. Leczenie, poza rehabilitacją, nie jest znane.