Okres pomyślności miasta i księstwa zakończyła śmierć Karola II.
Wkrótce potem wybuchła wojna 30-letnia. Jej wybuch dotknął miasto, które stało się widownią walk wojsk cesarskich i szwedzkich. Bezpośrednią konsekwencją było splądrowanie i ograbienie miasta, zniszczenie kościoła Św. Wawrzyńca i zburzenie murów obronnych na polecenie szwedzkiego generała Wittenberga. Oprócz tego przyniosła ona księstwu upadek gospodarki, wyludnienie a miastu bezpośrednie zniszczenie wywołane walkami pomiędzy wojskami cesarskimi a szwedzkim korpusem pod wodzą generała Mac Duvala. Równocześnie z rozkazu generała Wittemberga przystąpiono do rozbierania fortyfikacji miejskich.
Pomimo serii nieszczęść bezpośrednich: wszystkich najazdów, oblężeń, rozbiórek fortyfikacji i kontrybucji, tudzież pośrednich jak: ogólne zubożenie, głód, zarazy, regres gospodarczy itp. związanych z wydarzeniami wojny trzydziestoletniej, Oleśnica pozostała jednym z najbardziej interesujących i liczących się miast Dolnego Śląska.
W centrum rozległego placu rynkowego stał murowany ratusz z wysoką czworoboczną wieżą a w części przyrynkowej murowane sklepy, magazyny, kantory i warsztaty rzemieślnicze.
Zmieniły się też stosunki narodowościowe i religijne. Występującą jeszcze w dużych zbiorowiskach (szczególnie poza miastem) ludność pochodzenia polskiego była zastępowana sukcesywnie przez ludność niemiecką - zarówno miejscową, jak i napływową. Wielu mieszkańców polskiego pochodzenia uległo germanizacji i zmieniło nazwiska na niemiecko-brzmiące.
W roku 1647 umarł ostatni męski potomek oleśnickich Podbieradowiczów - ks. Karol Fryderyk. Jego córka Elżbieta wyszła za mąż za wittemberskiego księcia Sylwiusza Nemroda, który założył zasłużony miastu i regionu ród książąt oleśnicko-wittemberskich. Sam książę, wykształcony na uniwersytecie strasburskim, uczył się nawet języka polskiego, jako, że żywioł polski w księstwie był jeszcze wyjątkowo silny.
Za jego czasów dokonano częściowej odbudowy miasta, w księstwie nadał nowe przywileje, m.in. Dobroszyce uzyskały prawo miejskie, Oleśnica prawo do sprzedaży piwa w 46 wsiach, co znakomicie podreperowało budżet Rady itp. Kiedy działa wojenne ustały, rozpoczęło się dzieło odbudowy - już w duchu baroku.W 1652 roku odbudowano bramy: Bydlęcą i Wrocławską, na przedmieściu powstał nowy szpital i inne. W 1670 roku powstał Dom Koncertowy - pierwszy teatr w mieście. Ożywiły się stosunki gospodarcze, rozrastały cechy rzemieślnicze, zakwitło życie kulturalne. W drukarni Jana Zayfferta, nauczyciel Maciej Dobracki wydał w 1644 dziełko "Wydworny polityk". W 1671 roku ukazała się "Spiżarnia duszna", podręcznik języka polskiego dla Niemców "Polnische Teutsch erklaerte Sprachkunst" i liczne modlitewniki, często tłumaczone z niemieckiego.