Siderofory (z gr. „nośniki żelaza”[1]) – organiczne związki chemiczne chelatujące jony żelaza, wydzielane przez niektóre bakterie w celu wychwycenia tego pierwiastka[2].

Jony Fe3+ mają bardzo małą rozpuszczalność w wodzie przy pH zbliżonym do neutralnego (~7), w związku z czym nie mogą one być pobierane ze środowiska i wykorzystywane przez organizmy w sposób bezpośredni. Jony takie powstają w warunkach tlenowych (na przykład w glebie) z dobrze rozpuszczalnych jonów Fe2+. Wydzielenie do środowiska sideroforów wiąże takie jony Fe3+ w kompleksy, które następnie mogą być pobrane do organizmu za pomocą mechanizmów transportu aktywnego. Wiele sideroforów należy do grupy tak zwanych peptydów nierybosomalnych. Inną dużą grupą sideroforów są pochodne kwasu hydroksamowego, bardzo silnego chelatora[3].

Inna strategią zwiększania rozpuszczalności, a zatem przyswajalności jonów Fe3+, jest zakwaszenie środowiska, która jest używana na przykład przez korzenie roślin, lub pozakomórkowa redukcja jonów Fe3+ do bardziej rozpuszczalnych jonów Fe2+.

Przykładami sideroforów produkowanych przez mikroorganizmy są:

i inne.

Zastosowanie w medycynie

Strategia konia trojańskiego

Chorobotwórcze bakterie bytujące w organizmie ludzkim muszą przetrwać w środowisku, gdzie żelazo jest związane z białkami, takimi jak hemoglobina, transferyna, laktoferyna i ferrytyna. Niezwiązane żelazo występuje w bardzo niskich stężeniu około 10-24 mol/l[5]. W takich warunkach efektywne siderofory odgrywają dużą rolę w przetrwaniu bakterii.

Strategia konia trojańskiego polega na wykorzystaniu sideroforów jako transporterów dla substancji przeciwbakteryjnych[6]. Podejście to pozwala na selektywny transport antybiotyków do szczepów opornych bakterii Gram-ujemnych. W ostatnich latach opracowane zostały sideromycyny, czyli koniugaty między sideroforami a odpowiednimi antybiotykami[6]. Siderofor zawarty w sideromycynach nie traci zdolności chelatujących i po utworzeniu kompleksu z jonami Fe3+ (antybiotyk-siderofor-żelazo), selektywnie oddziałuje z receptorami sideroforowymi występującymi na powierzchni komórki bakteryjnej, a następnie jest aktywnie transportowany przez błonę zewnętrzną[7].

Zaletami sideromycyn w porównaniu do zwykłych antybiotyków są[8]:

  • większa dyfuzja antybiotyków w komórce bakteryjnej,
  • zwiększona szybkość transportu antybiotyków.

Przykłady naturalnie występujących sideromycyn :

Terapia chelatująca

Organizm ludzki nie ma skutecznych mechanizmów usuwania nadmiaru żelaza, dlatego opracowywane są preparaty z sideroforami, które mogą stanowić innowacyjne rozwiązanie w leczeniu chorób związanych z nadmiarem żelaza, np. hemochromatozy[11].

W takich schorzeniach, jak talasemia i anemia sierpowata, standardowo wykonywane są okresowe transfuzje krwi[12][13]. Często konieczne jest przeprowadzenie powtórnej transfuzji krwi, co prowadzi do przeładowania żelazem[14][15]. Ulega ono kumulacji w ważnych narządach, takich jak mózg, serce i wątroba[13][16]. Skuteczna terapia z zastosowaniem chelatorów pozwoli na stabilizację poziomu żelaza i uniknięcie skutków ubocznych związanych z jego nadmiarem[13][17]. Do 2008 r. FDA zatwierdziło następujące siderofory: deferoksamina (Desferal, DFO), deferazyroks (Exjade, DFX) i najnowszy deferypron (Ferriprox, DFP)[18].

Działanie przeciwmalaryczne

Niektóre siderofory wykazują działanie przeciwmalaryczne, a zatem oddziałują na pasożyta Plasmodium falciparum[19]. Taką aktywność odnotowano dla sideroforów produkowanych przez szczepy bakterii Klebsiella pneumoniae[20] i sideroforu desferrioksamina B wytwarzanego przez Streptomyces pilosus[21]. Desferrioksamina B przenika do wnętrza komórki pasożyta i w wyniku działania chelatującego powoduje drastyczny spadek żelaza.

Zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej

Żelazo odgrywa istotną rolę w proliferacji komórkowej, dlatego takie chelatory żelaza, jak siderofory mogą mieć korzystny wpływ na efekt w leczeniu raka[22]. W przypadku zastosowania desferrioksaminy odnotowano znaczne zmniejszenie wzrostu nowotworów złośliwych u pacjentów z neuroblastomą lub białaczką[23][24]. Oprócz tego w terapii przeciwnowotworowej stosowane mogą być następujące siderofory: deksrazoksan, otrensox, desferrieksocheliny, desferrytiocyna i tachpirydyna[25]. Siderofory są również przydatne w usuwaniu nadmiaru żelaza w surowicy niezwiązanego z transferyną, którego obecność może wynikać z zastosowanej chemioterapii[26].

Kompleksy sideroforów z jonami metali

Ze względu na strukturę chemiczną ugrupowań koordynujących (hydroksamowe, katecholowe, aminokarboksylowe lub mieszane) siderofory tworzą trwalsze kompleksy z jonami żelaza w porównaniu z innymi naturalnie występującymi jonami metali, takimi jak: Zn2+, Cu2+, Ca2+, Mg2+ czy Al3+[27]. Siderofory, naturalne oraz syntetyczne, mogą również tworzyć związki kompleksowe z jonami takich metali, jak gal[28][29], chrom[28], ołów[28], mangan[28], kadm[28], wanad[28] i ind[28][29].

Przypisy

  1. ↑ Milos Petrik i inni, Siderophores for molecular imaging applications, „Clinical and Translational Imaging”, 5 (1), 2017, s. 15–27, DOI: 10.1007/s40336-016-0211-x, PMID: 28138436, PMCID: PMC5269471 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  2. ↑ M.W.G. de Bolster, Glossary of terms used in bioinorganic chemistry (IUPAC Recommendations 1997), „Pure and Applied Chemistry”, 69 (6), 1997, s. 1251–1304, DOI: 10.1351/pac199769061251 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  3. ↑ Michael T. Madigan, John M. Martinko, Thomas D. Brock, Brock biology of microorganisms, wyd. 11, Upper Saddle River, NJ: Pearson Education, 2006, ISBN 0-13-144329-1, OCLC 57001814.
  4. ↑ Urszula Jankiewicz, Charakterystyka i znaczenie piowerdyn bakterii z rodzaju Pseudomonas, „Microbiology”, 48 (4), 2009, s. 243-254 [dostęp 2022-04-13].
  5. ↑ Kenneth N. Raymond, Emily A. Dertz, Sanggoo S. Kim, Enterobactin: an archetype for microbial iron transport, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 100 (7), 2003, s. 3584–3588, DOI: 10.1073/pnas.0630018100, PMID: 12655062, PMCID: PMC152965 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  6. 1 2 Yongzhuo Huang i inni, Curb challenges of the "Trojan Horse" approach: smart strategies in achieving effective yet safe cell-penetrating peptide-based drug delivery, „Advanced Drug Delivery Reviews”, 65 (10), 2013, s. 1299–1315, DOI: 10.1016/j.addr.2012.11.007, PMID: 23369828, PMCID: PMC3657576 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  7. ↑ Agnieszka Górska, Anna Sloderbach, Michał Piotr Marszałł, Siderophore-drug complexes: potential medicinal applications of the 'Trojan horse' strategy, „Trends in Pharmacological Sciences”, 35 (9), 2014, s. 442–449, DOI: 10.1016/j.tips.2014.06.007, PMID: 25108321 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  8. ↑ Volkmar Braun i inni, Sideromycins: tools and antibiotics, „Biometals: An International Journal on the Role of Metal Ions in Biology, Biochemistry, and Medicine”, 22 (1), 2009, s. 3–13, DOI: 10.1007/s10534-008-9199-7, PMID: 19130258, PMCID: PMC2757582 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  9. ↑ Avijit Pramanik, Volkmar Braun, Albomycin uptake via a ferric hydroxamate transport system of Streptococcus pneumoniae R6, „Journal of Bacteriology”, 188 (11), 2006, s. 3878–3886, DOI: 10.1128/JB.00205-06, PMID: 16707680, PMCID: PMC1482914 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  10. 1 2 Pranav Kumar Prabhakar, Bacterial Siderophores and Their Potential Applications: A Review, „Current Molecular Pharmacology”, 13 (4), 2020, s. 295–305, DOI: 10.2174/1874467213666200518094445, PMID: 32418535 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  11. ↑ E. Ahmed, S.J.M. Holmström, Siderophores in environmental research: roles and applications, „Microbial Biotechnology”, 7 (3), 2014, s. 196–208, DOI: 10.1111/1751-7915.12117, PMID: 24576157, PMCID: PMC3992016 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  12. ↑ Marta Ribeiro, Cátia A. Sousa, Manuel Simões, Harnessing microbial iron chelators to develop innovative therapeutic agents, „Journal of Advanced Research”, 2021, S209012322100206X, DOI: 10.1016/j.jare.2021.10.010 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  13. 1 2 3 Chaim Hershko, Gabriela Link, Abraham M. Konijn, Cardioprotective effect of iron chelators, „Advances in Experimental Medicine and Biology”, 509, 2002, s. 77–89, DOI: 10.1007/978-1-4615-0593-8_5, PMID: 12572990 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  14. ↑ Maria Domenica Cappellini i inni, Prospective evaluation of patient-reported outcomes during treatment with deferasirox or deferoxamine for iron overload in patients with β-thalassemia, „Clinical Therapeutics”, 29 (5), 2007, s. 909–917, DOI: 10.1016/j.clinthera.2007.05.007, PMID: 17697909 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  15. ↑ Elliott Vichinsky i inni, Efficacy and safety of deferasirox compared with deferoxamine in sickle cell disease: two-year results including pharmacokinetics and concomitant hydroxyurea, „American Journal of Hematology”, 88 (12), 2013, s. 1068–1073, DOI: 10.1002/ajh.23569, PMID: 23946212 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  16. ↑ Robert R. Crichton, Iron Metabolism, [w:] Iron metabolism : from molecular mechanisms to clinical consequences, wyd. 3, Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2009, DOI: 10.1002/9780470010303.ch9, ISBN 978-0-470-01030-3, OCLC 352837118 (ang.).
  17. ↑ Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek, Anna Waszczuk-Gajda, Znaczenie terapii chelatującej u pacjentów z przeładowaniem żelaza w wyniku częstych transfuzji krwi, „Hematology in Clinical Practice”, 7 (1), 2016, s. 1–13, DOI: 10.5603/Hem.2016.0003 [dostęp 2022-04-13].
  18. ↑ Elliott Vichinsky, Oral Iron Chelators and the Treatment of Iron Overload in Pediatric Patients With Chronic Anemia, „Pediatrics”, 121 (6), 2008, s. 1253–1256, DOI: 10.1542/peds.2007-1824, PMID: 18519495 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  19. ↑ A. Tsafack i inni, Chemical Determinants of antimalarial activity of reversed siderophores, „Antimicrobial Agents and Chemotherapy”, 40 (9), 1996, s. 2160–2166, DOI: 10.1128/AAC.40.9.2160, PMID: 8878599, PMCID: PMC163491 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  20. ↑ Douglas J. Rhee i inni, Antiparasitic Agents, [w:] Ophthalmologic drug guide, New York, NY: Springer New York, 2007, s. 47–54, DOI: 10.1007/978-0-387-49964-2_4, ISBN 978-0-387-33251-2, OCLC 184924179 (ang.).
  21. ↑ Basavraj Nagoba, Deepak Vedpathak, Medical Applications of Siderophores, „Electronic Journal of General Medicine”, 8 (3), 2011, s. 229–235, DOI: 10.29333/ejgm/82743 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  22. ↑ Cécile Wandersman, Philippe Delepelaire, Bacterial iron sources: from siderophores to hemophores, „Annual Review of Microbiology”, 58, 2004, s. 611–647, DOI: 10.1146/annurev.micro.58.030603.123811, PMID: 15487950 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  23. ↑ D.B. Lovejoy, D.R. Richardson, Iron chelators as anti-neoplastic agents: current developments and promise of the PIH class of chelators, „Current Medicinal Chemistry”, 10 (12), 2003, s. 1035–1049, DOI: 10.2174/0929867033457557, PMID: 12678675 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  24. ↑ Joan L. Buss, Frank M. Torti, Suzy V. Torti, The role of iron chelation in cancer therapy, „Current Medicinal Chemistry”, 10 (12), 2003, s. 1021–1034, DOI: 10.2174/0929867033457638, PMID: 12678674 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  25. ↑ Marcus Miethke, Mohamed A. Marahiel, Siderophore-based iron acquisition and pathogen control, „Microbiology and molecular biology reviews: MMBR”, 71 (3), 2007, s. 413–451, DOI: 10.1128/MMBR.00012-07, PMID: 17804665, PMCID: PMC2168645 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  26. ↑ Anita C.G. Chua i inni, Multidentate pyridinones inhibit the metabolism of nontransferrin-bound iron by hepatocytes and hepatoma cells, „European Journal of Biochemistry”, 270 (8), 2003, s. 1689–1698, DOI: 10.1046/j.1432-1033.2003.03525.x, PMID: 12694182 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  27. ↑ Alison Butler, Roslyn M. Theisen, Iron(III)-siderophore coordination chemistry: Reactivity of marine siderophores, „Coordination Chemistry Reviews”, 254 (3-4), 2010, s. 288–296, DOI: 10.1016/j.ccr.2009.09.010, PMID: 21442004, PMCID: PMC3062850 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  28. 1 2 3 4 5 6 7 A. del Olmo, C. Caramelo, C. SanJose, Fluorescent complex of pyoverdin with aluminum, „Journal of Inorganic Biochemistry”, 97 (4), 2003, s. 384–387, DOI: 10.1016/s0162-0134(03)00316-7, PMID: 14568244 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
  29. 1 2 R.C. Hider, A.D. Hall, Clinically useful chelators of tripositive elements, „Progress in Medicinal Chemistry”, 28, 1991, s. 41–173, DOI: 10.1016/s0079-6468(08)70363-1, PMID: 1843549 [dostęp 2022-04-13] (ang.).
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.