Kalifornia

U.S. Route 395 zaczyna się w położonym na pustyni Mojave mieście Hesperia, przy węźle drogowym z autostradą Interstate 15. Trasa po opuszczeniu miasta kieruje się na północ i biegnie przez obszar pustyni Mojave, gdzie na wschód od miejscowości Boron (Kalifornia), przy skrzyżowaniu Kramer Junction, krzyżuje się z drogą stanową California State Route 58. Przy Kramer Junction znajduje kilka dużych pól wytwarzających energię słoneczną. Po opuszczeniu skrzyżowania trasa kieruje się dalej na północ do skrzyżowania z drogą California State Route 14. W przeszłości przy tym skrzyżowaniu kończył się wspólny odcinek U.S. Route 395 i U.S. Route 6. Po oddaleniu się od skrzyżowania droga ponownie kieruje się na północ w kierunku miasta Bishop, wzdłuż wschodniej skarpy Sierra Nevada oraz przez dolinę Owens.

Krajobraz wzdłuż trasy zaczyna się zmieniać, kiedy trasa dociera do leżącego u stóp góry Mammoth Mountain miasta Mammoth Lakes, będącego jednocześnie kurortem narciarskim, a następnie biegnie wzdłuż jezior Mono i June. U.S. Route 395 opuszcza Kalifornię w pobliżu jeziora Topaz Lake, gdzie kieruje się w stronę miasta Reno.

Nevada

U.S. Route 395 na południe od Carson City

U.S. Route 395 jest jedyną drogą międzystanową, która ma zostać ulepszona do standardów autostrady. Odcinek między miastami Carson City i Reno jest oznaczony również jako Interstate 580. Na terenie stanu Nevada droga w całości biegnie wzdłuż wschodniej granicy Sierra Nevada.

U.S. Route 395 rozpoczyna swój bieg przez obszar Nevady w pobliżu Topaz Lake, gdzie kieruje się w dół doliny Carson Valley i biegnie przez miasta Gardnerville, Minden i Carson City. W Reno droga biegnie pod nazwą Martin Luther King Jr. Highway. U.S. Route 395 ponownie dociera do stanu Kalifornia w miejscowości Bordertown, na północ od Reno.

Kalifornia

U.S. Route 395 rozpoczyna swój ponowny bieg przez Kalifornię na północ od Reno, tym samym kontynuując swój bieg wzdłuż gór Sierra Nevada. Trasa biegnie niedaleko miasta Susanville, w pobliżu którego, na skrzyżowaniu z California State Route 36, kieruje się na wschód do miasta Alturas. Wzdłuż tego odcinka znajduje się duża liczba atrakcji turystycznych, m.in. Hallelujah Junction, Honey Lake i płaskowyż Modoc Plateau.

Oregon

Skrzyżowanie U.S. Route 395, U.S. Route 20 i Oregon Route 140 w Burns (Oregon)

U.S. Route 395 wjeżdża na teren stanu Oregon w miejscowości New Pine Creek, znajdującej się jednocześnie na terenie Kalifornii i Oregonu, jednakże formalnie podzielonej na dwie osobne części. Po opuszczeniu miejscowości trasa kieruje się do miasta Lakeview znajdującego się na północ. W Lakeview trasa krzyżuje się z drogą stanową Oregon Route 140, z którą następnie biegnie wspólnym odcinkiem o długości 8 km, a następnie biegnie w kierunku miasta Valley Falls. W Valley Falls U.S. Route 395 kieruje się na północny wschód, po czym biegnie przez miejscowości Wagontire i Riley. W pobliżu Riley trasa spotyka się z U.S. Route 20, z którą biegnie wspólną trasą do miast Hines i Burns. Około 3 km na północny wschód od Burns U.S. Route 395 kieruje się na północ w kierunku miasta John Day, po drodze mijając miasta Seneca i Canyon City. W John Day trasa rozpoczyna swój wspólny bieg z U.S. Route 26 do miasta Mount Vernon na zachód od John Day. W Mount Vernon trasa ponownie kieruje się na północ do miasta Pendleton, po drodze mijając Long Creek i Pilot Rock. W Pendleton U.S. Route 395 wspólnie z Interstate 84 i U.S. Route 30 biegnie na zachód do miasta Stanfield. W Stanfield trasa biegnie samotnie w kierunku Hermiston i Umatilla. Na wschód od Umatilla wspólnie z U.S. Route 730 kieruje się na zachód w kierunku autostrady Interstate 82. Następnie wspólnie z Interstate 82 biegnie do miasta Kennewick w aglomeracji Tri-Cities, gdzie oddziela się od autostrady i kieruje się w stronę granicy stanów Oregon-Waszyngton na rzece Kolumbia.

Waszyngton

U.S. Route 395 na północ od Spokane

U.S. Route 395 przekracza rzekę Kolumbia za pomocą mostu Blue Bridge, z którego można zobaczyć most Cable Bridge używany przez drogę stanową Washington State Route 397. W mieście Pasco trasa łączy się z autostradą Interstate 182 i U.S. Route 12. Około 4 km dalej trasa oddziela się i kieruje się na północny wschód, po czym biegnie do miasta Ritzville, gdzie łączy się z autostradą Interstate 90, z którą biegnie do miasta Spokane. W pobliżu do U.S. Route 395 i Interstate 90 dołącza droga międzystanowa U.S. Route 2. Na jednym z węzłów drogowych znajdujących się na trasie bierze swój początek droga U.S. Route 195. Na zjeździe nr 281 U.S. Route 2 i U.S. Route 395 oddzielają się od autostrady i biegną na północ ulicą Division Street.

Obecnie U.S. Route 395 biegnie przez teren miasta Spokane ulicą Division Street, jednak w północno-wschodniej części miasta konstruowany jest korytarz drogowy North Spokane Corridor, który ma na celu rozładowanie ruchu drogowego na najważniejszych arteriach drogowych w mieście, i którym będzie biegła w przyszłości trasa U.S. Route 395. Początek korytarza ma znajdować się przy autostradzie Interstate 90. Budowa korytarza trwa od 2003 roku - obecnie wybudowane zostało 9 km, a jego planowana długość ma wynosić prawie 17 km.

U.S. Route 395 oddziela się od U.S. Route 2 na północnych przedmieściach Spokane - U.S. Route 2 podąża na północny wschód w kierunku granicy ze stanem Idaho, natomiast U.S. Route 395 biegnie w kierunku północnym, po drodze mijając miasta Deer Park, Clayton, Chewelah, Colville i Kettle Falls. Trasa kończy się na granicy amerykańsko-kanadyjskiej, gdzie rozpoczyna się trasa British Columbia Highway 395.

Kalifornia

U.S. Route 395 w latach 1934-1970 rozpoczynała się w centrum San Diego. Obecnie trasa rozpoczyna się w mieście Hesperia, a odcinek między dwoma miastami został zastąpiony przez Interstate 15, z wyjątkiem odcinka Devore-Murrieta, którym biegnie autostrada Interstate 215. Między miastem Escondido a drogą stanową California State Route 76 biegnie droga „Old US 395”, którą w przeszłości biegła U.S. Route 395. Odcinek U.S. Route 395 między dzielnicą Miramar a centrum San Diego został ulepszony do standardów drogi ekspresowej i przemianowany na California State Route 163, drogę stanową znaną również jako „Cabrillo Freeway”.

Oregon i Waszyngton

U.S. Route 395 powstał w 1926 roku i był drogą pochodną od U.S. Route 195. Trasa rozpoczynała się w mieście Spokane, natomiast kończyła na granicy z kanadyjską Kolumbią Brytyjską. W rezultacie U.S. Route 395 nigdy nie przecinała się ze swoją macierzystą drogą U.S. Route 95. W latach 30. droga została przedłużona na południe, stając się tym samym główną drogą biegnącą równolegle do U.S. Route 95.

Pierwotnie trasa nie pokrywała się z Interstate 82 i Interstate 84. W mieście U.S. Route 395 kierowała się na północ i biegła w kierunku skrzyżowania Cold Springs Junction - odcinek ten obecnie jest oznaczony jako Oregon Route 37. Przy skrzyżowaniu trasa rozpoczynała swój współbieżny bieg z U.S. Route 730 i U.S. Route 410 (obecnie U.S. Route 12) i biegła przez Wallula do miasta Pasco. Przeniesienie trasy na odcinek Interstate 84 biegnący w pobliżu Hermiston nastąpiło w latach 60., natomiast odcinek między Hermiston a Kennewick został przeniesiony na Interstate 82 w latach 80.